---
title: "Нейролептический злокачественный синдром"
tags:
  - детствосдвг
  - психиатрия
  - UpToDate
category: "Нейроразвитие, детская психиатрия и СДВГ"
hub: "[[👶 Нейроразвитие, детская психиатрия и СДВГ]]"
---

# Нейролептический злокачественный синдром


> **Раздел:** [[👶 Нейроразвитие, детская психиатрия и СДВГ]]  

> **Статус:** Доказательная медицина (UpToDate)


---


Автор:Алехандро А. Рабинштейн, доктор медицины Редактор раздела:Майкл Дж. Аминофф, доктор медицины, доктор наук Заместитель редактора:Джанет Л. Уилтердинк, доктор медицины
Все темы обновляются по мере появления новых доказательств и завершения процесса рецензирования.Обзор литературы действует до: ВВЕДЕНИЕ —

Нейролептический злокачественный синдром (НМС) — это неврологическая чрезвычайная ситуация, связанная с применением антипсихотических (нейролептических) препаратов и характеризующаяся характерным клиническим синдромом изменения психического состояния, ригидности, гипертермии и дисавтономии [1].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ —

Частота заболеваемости НМС варьируется от 0,02 до 3 процентов среди пациентов, принимающих антипсихотические препараты [2,3]. Этот широкий диапазон, вероятно, отражает различия в выбранных популяциях (например, стационарные и амбулаторные психиатрические группы), а также различия в методах наблюдения и определениях используемых заболеваний. Требующий высокой клинической подозрения для диагностики и лечения, НМС — это синдром, который чаще рассматривается, чем диагностируется на самом деле. Исследования, основанные на неподтверждённых диагностических кодах, могут переоценивать частоту заболевания [4].

Хотя большинство пациентов с НМС — молодые взрослые, синдром описан у всех возрастов [2,4,5]. Возраст не является фактором риска возникновения НМС [6]. Тенденция к мужскому преобладанию зафиксирована в большинстве серий [5-7], но нет доказательств того, что пол способствует риску заболевания. Считается, что распределение возраста и пола соответствуют распределению воздействия антипсихотических препаратов [5,6].

ПРИЧИНЫ И ФАКТОРЫ РИСКА

Антипсихотические и противорвотные средства — НМС чаще всего встречается с высокоэффективными антипсихотическими препаратами первого поколения, ранее называвшимися нейролептическими (например, галоперидол, флуфеназин) (таблица 1) [8,9]. Однако все классы антипсихотических препаратов были задействованы, включая препараты первого поколения низкой эффективности (хлорпромазин, тиоридазин) и антипсихотические препараты второго поколения (например, клозапин, рисперидон, оланзапин, арипипразол) (таблица 2), а также противорвотные препараты, механизм действия которых включает блокаду дофамина (например, метоклопрамид, прометазин, домперидон), дроперидол, прохлорперазин и левосульпирид) [4,5,10-13]. Пациенты с НМС обычно получают эти препараты для лечения сопутствующего психиатрического расстройства; однако другие пациенты были с послеоперационным делирием [4].

Хотя симптомы обычно развиваются в первую неделю после начала или увеличения антипсихотической терапии, связь синдрома с употреблением наркотиков является своеобразной. НМС может возникать после одной дозы или, редко, после лечения одним и тем же препаратом в одной и той же дозе в течение многих лет [14-16]. Это не явление, зависящее от дозы, но более высокие дозы являются фактором риска [5]. Исследования случай-контроль указывают на недавнее или быстрое повышение дозы, переход от одного препарата к другому и парентеральное введение как факторы риска [6,17-19].

Отмена антипаркинсона — Хотя в этой ситуации НМС встречается реже, она также наблюдается у пациентов, лечащихся от паркинсонизма в условиях отмены терапии леводопой или агониста дофамина, а также при снижении дозы и переходе от одного препарата к другому [3,17,20-23]. Инфекции, обезвоживание, хирургическое вмешательство и госпитализация в отделение неотложной помощи для стационарных госпитализаций также могут быть причинами [22,24].

Это может рассматриваться как отдельное расстройство от НМС и иногда называется нейролептическим злокачественным синдромом или синдромом паркинсонизма (синдром гиперпирексии), а также острой акинезией или злокачественным синдромом при болезни Паркинсона [24,25]. Хотя некоторые сообщают, что клинический синдром и лабораторные результаты более лёгкие, а прогноз лучше при этом расстройстве [26], более тяжёлые случаи и даже летальные случаи были зарегистрированы [23,24,27,28]. В одной серии из 93 пациентов 31 процент не восстановился до прежнего исходного уровня [22].

Факторы риска — Некоторые факторы риска, такие как одновременное использование лития или других психотропных препаратов, более эффективных агентов, депо-формулировок, сопутствующее употребление веществ или неврологические заболевания, а также острые медицинские заболевания (включая травмы, хирургические операции и инфекции), были предложены, но не единодушно подтверждены в исследованиях случай-контроль [2,5,12,29-33]. Также неясно, является ли обезвоживание, присутствующее у 92 процентов пациентов, фактором риска, а также ранним осложнением НМС [5,34].

ПАТОГЕНЕЗ —

Причина возникновения НМС неизвестна. Современные теории ограничены способностью объяснить все клинические проявления и содержать подтверждающие данные. Была разработана животная модель для НМС, но она не полностью соответствует человеческому синдрому [35].

Из-за класса агентов, с которыми ассоциируется НМС, блокада дофаминовых рецепторов является центральной для большинства теорий его патогенеза. Центральная блокировка дофаминовых рецепторов в гипоталамусе может вызывать гипертермию и другие признаки дисавтономии [36,37]. Вмешательство в нигростриатальные дофаминовые пути может привести к симптомам, похожим на паркинсон, таким как ригидность и тремор [29,37]. Другие нейромедиаторные системы (гамма-аминомасляная кислота, эпинефрин, серотонин и ацетилхолин) также, по-видимому, участвуют напрямую или косвенно [35,38].

Также предполагается основная роль нарушенной модуляции симпатической нервной системы, проявляющейся в повышении мышечного тонуса и обмена веществ, а также в нерегулируемой судомоторной и вазомоторной активности; Это, в свою очередь, приводит к неэффективному рассеиванию тепла, а также к лабильным артериальному давлению и частоте сердечных сокращений [39]. В этой модели антагонисты дофамина вызывают симптомы, дестабилизируя нормальную регуляцию эфферентной симпатической активности дофамина.

Семейные кластеры НМС указывают на генетическую предрасположенность к этому расстройству [40]. Одно исследование сообщило, что sпецифический аллель гена рецептора дофамина D2, связанный с уменьшением плотности и функции дофаминовых рецепторов, а также снижением дофаминергической активности и метаболизма, был переоценён у пациентов с НМС [41]. Ни один генетический полиморфизм, влияющий на метаболизм антидофаминергических препаратов, не был последовательно обнаружен чаще у пациентов с НМС [42].

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ —

НМС определяется своей ассоциацией с классом лекарств, блокирующих передачу дофамина, и тетрадой, наполненными характерными клиническими признаками: гипертермией, жёсткостью, изменениями психического состояния и автономной нестабильностью (таблица 3) [1,3].

Типичные симптомы — тетрада симптомов НМС обычно развивается в течение одного-трёх дней. Каждая особенность в конечном итоге проявляется почти во всех случаях:

●Изменение психического состояния является первым симптомом у большинства пациентов [43]. Это часто проявляется в раздражённом бреде с замешательством, а не психозом. Кататонические признаки и мутизм могут быть заметны. Эволюция к глубокой энцефалопатии с ступором и конечной комой происходит в самых тяжёлых случаях [44].

●Мышечная жёсткость генерализована и часто экстремальна. Повышенный тон можно продемонстрировать движением конечностей и обычно характеризуется «жёсткостью свинцовой трубы» (то есть стабильным сопротивлением во всех диапазонах движения) [2,5]. У некоторых пациентов наблюдается жёсткость шестерёнок и тремор.

●Гипертермия является определяющим симптомом по многим диагностическим критериям. Температуры выше 38°C типичны (около 90 процентов случаев), но даже температуры выше 40°C встречаются часто (40 процентов случаев) [5]. Гипертермия может быть менее постоянным симптомом у пациентов с НМС, связанной с антипсихотическими препаратами второго поколения [45,46].

●Автономная нестабильность обычно проявляется в виде тахикардии (у 88 процентов), лабильного или высокого артериального давления (у 61–77 процентов) и тахипноэ (у 73 процентов) [2,34]. Могут возникать дисритмии. Диафорез часто бывает обильным.

Менее распространённые проявления могут включать дистонию, опистотон, трисмус, хорея и другие дискинезии. У пациентов также могут быть выраженные сиалореи, дизартрии и дисфагии.

В анализе 340 случаев 70 процентов пациентов сначала проявлялись типичные изменения психического состояния, затем скованность, затем гипертермия и автономная дисфункция [43]. Некоторые случаи фиксируют задержку появления гипертермии более чем на 24 часа, что приводит к первоначальной диагностической путанице [2]. В представлении NMS наблюдается значительная вариативность; Атипичные антипсихотики, вероятно, связаны с более мягкими проявлениями [45-47].

Менее типичные проявления — в литературе ведутся споры о более лёгких или нетипичных случаях НМС. «Forme fruste» синдрома предполагается, что возникает в более лёгких случаях, связанных с препаратами с низкой потенцией или при ранней стадии.

В частности, жёсткость может быть более мягкой и, возможно, даже отсутствовать в таких ситуациях [47]. Хотя многие считают повышенную температуру тела важной чертой диагноза, сообщаются случаи, когда её нет [5]. Осложняет ситуацию тот факт, что изолированное проявление дисавтономии, гипертермии, жёсткости при синдроме паркинсона и повышения уровня креатинкиназы в сыворотке (CK) проявляется при антипсихотической терапии. Отдельно они не обязательно кажутся предвестниками NMS [29,48].

С практической клинической точки зрения разумно рассматривать диагноз, когда любые два тетрады симптомов присутствуют в условиях воздействия нарушителя.

Лабораторные аномалии

Повышенный сывороточный CK — в NMS CK обычно превышает 1000 международных единиц в литр и может достигать 100 000 международных единиц в литр [2,3,29,34,49,50].

Степень возвышения часто отражает клинические проявления, при этом более выраженная жёсткость приводит к более глубокому повышению CK. Нормальная CK наблюдается, если жёсткость явно не развита, особенно на ранних этапах начала синдрома.

Повышенный КК, особенно в умеренном и лёгком диапазоне, не является специфичным для НМС и часто наблюдается у пациентов с острым и хроническим психозом из-за внутримышечных (IM) инъекций и физических ограничений, а иногда и без конкретного объяснения [39,49].

Однако уровни CK более 1000 международных единиц/л, вероятно, более специфичны для NMS, и степень повышения CK коррелирует с тяжестью заболевания и прогнозом [2]. Исследование случай-контроль показало, что пациенты с НМС чаще имели повышенный уровень CK при предыдущих госпитализациях без НМС, чем у контроля (76 против 30 процентов) [50].

Уровень CK обычно нормализуется после эпизода НМС.

Другие находки — Другие лабораторные аномалии распространены, но не специфичны.

●Стабильным лабораторным находкой является лейкоцитоз, при этом количество лейкоцитов обычно составляет от 10 000 до 40 000/мм3 [2,5,34]. Может присутствовать сдвиг влево.

●Легкое повышение уровня лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы и трансаминаз печени часто встречается.

●Электролитные нарушения: гипокальциемия, гипомагнезия, гипо- и гипернатриемия, гиперкалиемия и метаболический ацидоз часто наблюдаются.

●Миоглобинурия сигнализирует об рабдомиолизе, который часто встречается и может привести к острому повреждению почек миоглобинура [2,4,51,52]. (См.  «Рабдомиолиз: клинические проявления и диагностика».)

●Низкая концентрация железа в сыворотке (в среднем 5,71 микромоль/л; нормальные 11–32 микромоль/л) часто наблюдается у пациентов с НМС и является чувствительным (92–100 процентов), но не специфическим маркером для НМС у остро психиатрических пациентов [34,53].

ОЦЕНКА И ДИАГНОСТИКА

Оценка — Хотя диагностического теста на НМС нет, некоторые тесты (таблица 3) полезны для исключения альтернативных диагнозов и ранних осложнений, таких как сепсис. В качестве примера мы часто получаем лабораторные исследования, исключающие токсично-метаболическую энцефалопатию и системные инфекции. Визуализация мозга, люмбальная пункция и электроэнцефалография проводятся более избирательно (например, при подозрении на инфекцию центральной нервной системы или судороги).

У пациентов с НМС исследования мозговой визуализации обычно в норме [3,54]. Спинномозговая жидкость — это ALSo обычно в норме, но неспецифическое повышение белка зарегистрировано в 37 процентах случаев [34]. Электроэнцефалография может демонстрировать обобщённую активность медленноволновых волн [3,34].

Диагностика — диагноз НМС ставится пациенту, у которого развивается типичный клинический синдром во время приёма сопутствующего лекарства. (См. выше раздел «Причины и факторы риска ».)

Опубликованные критерии различаются по требованию всех или только некоторых ключевых клинических и лабораторных признаков [46]. Наиболее известными являются диагностические критерии из Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам, пятое издание, редакция текста (DSM-5-TR) [55].

Международная многопрофильная консенсусная группа опубликовала диагностические критерии для НМС в 2011 году (таблица 4) [56]. Они основаны на положительных клинических и лабораторных результатах, а также на исключении альтернативных причин, и каждому пункту присваивается приоритетная оценка за относительную важность в постановке диагноза. Однако пороговой балл не был определен, критерии не были независимо подтверждены и не применялись широко ни в научных исследованиях, ни в клинической практике.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА —

НМС относится к группе диагнозов, характеризующихся ригидностью, гиперпирексией и дисавтономией, а также аномальным психическим состоянием [1,5,57]. Эти сущности обычно различимы, пусть и только по замешаным наркотикам.

●**Серотониновый синдром** – Серотониновый синдром встречается чаще, чем НМС, и вызван воздействием одного или нескольких препаратов, усиливающих серотонин [58]. Он менее своеобразен, чем НМС, поскольку серотониновый синдром необычно возникает вне недавнего начала или увеличения дозы серотонинергических препаратов. Типичные признаки серотонинового синдрома, которые редко встречаются у пациентов с НМС, включают дрожь, гиперрефлексию, миоклонус и клонус глаза [58,59]. Тошнота, рвота и диарея также являются распространённой частью продрома при серотониновом синдроме и редко описываются при НМС. Жёсткость и гипертермия не являются универсальными и, если они присутствуют, обычно менее выражены, чем у пациентов с НМС. Лабельность жизненных показателей часто встречается при серотониновом синдроме, тогда как у пациентов с НМС обычно более устойчивая тахикардия и гипертония.

Хотя симптомы серотонинового синдрома классически развиваются быстрее, чем НМС, скорость появления обоих синдромов варьируется и перекрывается [59]. Некоторые отчёты описывали параллельные НМС и серотониновый синдром [60,61]. (См.  «Серотониновый синдром (серотониновая токсичность)».)

●**Злокачественная гипертермия** – редкое генетическое заболевание, злокачественная гипертермия (МГ) обычно отличается от НМС клинической обстановкой: возникает при применении мощных галогенированных ингаляционных анестетиков и сукцинилхолина. Однако в случаях МГ фиксируется у восприимчивых пациентов, подвергшихся тепловому стрессу или интенсивным физическим нагрузкам [62,63].

Клинический облик с гипертермией, жесткостью мышц и дисавтономией очень похож на НМС, хотя часто более бурный. Исследования с использованием тестирования на мышечную контрактуру для оценки чувствительности к МГ у пациентов с НМС дали противоречивые результаты: одни выявили повышенную, другие — низкую распространённость. Тест может быть ненадёжным в условиях острого или недавнего НМС [29,39,64]. (См.  «Злокачественная гипертермия: диагностика и лечение острого кризиса».)

●**Кататония** — одно из самых сложных состояний для отличия от НМС, злокачественная кататония имеет клинические признаки гипертермии и жёсткости с НМС. Хотя патогенез кататонии неизвестен, кататония обычно развивается в контексте психиатрического расстройства и может быть вызвана различными препаратами, включая антипсихотики [65].

Кататония обычно сопровождается поведенческим продромом продолжительностью несколько недель, который характеризуется психозом, возбуждением и кататоническим возбуждением [66]. Моторные симптомы также характеризуются более положительными явлениями (дистоническая поза, восковая гибкость и стереотипные повторяющиеся движения), чем описано в NMS [67,68]. Лабораторные показатели чаще всего в норме.

Клинически различить эти два заболевания, а исторические детали, особенно в типичной популяции пациентов, трудно выявить и интерпретировать. Оба синдрома иногда могут пересекаться [3,68]. (См.  раздел «Кататония у взрослых: эпидемиология, клинические особенности, оценка и диагностика», раздел «Злокачественная кататония».)

●**Отмена интратекального ****баклофена** – Отмена интратекальной терапии баклофеном , которая может возникнуть при нарушениях работы насоса или катетера, связана с синдромом, подобным НМС-синдрому [69]. Считается, что сниженная активность гамма-аминомасляной кислоты на спинномозговых рецепторах гамма-аминомасляной кислоты B (ГАМК-B) является патофизиологической причиной.

В таких случаях повышенный мышечный тонус часто описывают как спастичность отскока, а не как жёсткость [69-71]. В остальном спектр симптомов похож на НМС: дисавтономия, изменённый сенсорий, гипертермия и повышенный уровень креатинкиназы (КК). Симптомы меняются при повторном восстановлении терапии, и пероральные или парентеральныя бензодиазепины могут быть полезны [72,73].

●**Антихолинергический синдром** – Антихолинергический синдром чаще всего связан с преднамеренной или случайной передозировкой антихолинергического препарата.

Пациенты обращаются с энцефалопатией и могут иметь повышенную температуру тела, которая обычно менее выражена, чем при НМС. Другие признаки, наблюдаемые при НМС (диафорез, жёсткость и повышенный уровень КК), отсутствуют, тогда как характерны нетипичные признаки НМС (покраснение, мидриаз, расширение мочевого пузыря). (См.  раздел «Антихолинергическое отравление», раздел «Клинические особенности передозировки».)

● **Интоксикация стимуляторными препаратами** – Острая стимулирующая интоксикация рекреационными наркотиками, такими как кокаин, экстази (3,4-метилендиоксиметамфетамин [MDMA]), фенциклидин и амфетамины может быть спутана с НМС.

Эти мощные нейростимуляторы могут проявляться психомоторным возбуждением, бредом и даже психозом. Гипертермия и рабдомиолиз могут развиваться, обычно в связи с повышенной физической нагрузкой и температурой окружающей среды. Жёсткость в таких случаях встречается нечасто. Эти синдромы подробно обсуждаются отдельно. (См.  «МДМА (экстази) интоксикация»,  «Кокаин: острая интоксикация» и  «Метамфетамин: острая интоксикация».)

Использование MDMA также может вызвать серотониновый синдром. (См.  "МДМА (экстази) интоксикация", раздел «Результаты серотонинового синдрома».)

●**Другие расстройства** — Альтернативные неврологические и медицинские расстройства следует учитывать у пациента с НМС. Клинические симптомы этих расстройств могут пересекаться с НМС, особенно у пациентов с экстрапирамидными побочными эффектами одновременного применения антипсихотиков. Эти диагнозы имеют серьёзные прогностические и лечебные последствия и не должны быть упущены из виду [8]:

•Инфекция центральной нервной системы (менингит, энцефалит)

•Сепсис из-за системных инфекций

•Изъятия

•Пароксизмальная симпатическая гиперактивность после тяжёлой травмы головы (см. «Пароксизмальная симпатическая гиперактивность»)

•Тепловой удар (антипсихотики предрасполагают к тепловому удару, нарушая терморегуляцию) (см. «Ненапряжённый (классический) тепловой удар у взрослых»)

•Острая дистония (см.  «Этиология, клинические признаки и диагностическая оценка дистонии»)

•Столбняк (см.  «Столбняк»)

•Острая отмена алкоголя (см.  «Алкогольная отмена: эпидемиология, клинические проявления, курс, оценка и диагностика»)

•Тиреотоксикоз (см.  «Неврологические проявления гипертиреоза и болезни Грейвса», раздел «Энцефалопатия»)

•Феохромоцитома (см. «Клиническая картина и диагностика феохромоцитомы»)

•Аутоиммунный энцефалит (особенно анти-N-метил-D-аспартат [анти-NMDA] энцефалит) [74] (см.  «Аутоиммунный (включая паранеопластический) энцефалит: клинические особенности и диагноз»)

•Острая порфирия (см. «Острая интермиттная порфирия: патогенез, клинические особенности и диагностика»)

МЕНЕДЖМЕНТ —

Ведение пациентов с НМС должно основываться на иерархии клинической тяжести и диагностической определённости [1,3]. При выраженных проявлениях требуется мониторинг и лечение в отделении интенсивной терапии (таблица 3) [4]. В одной из серий случаев почти половине пациентов потребовалась искусственная вентиляция [4].

Остановка возбуждения — удаление причинителя является самым важным методом лечения при НМС. Другие потенциально способствующие психотропные препараты (литий, антихолинергическая терапия, серотонинергические препараты) также следует прекратить, если это возможно. Когда препарат прекращает дофаминергическую терапию, его следует восстановить.

Поддерживающая помощь — Интенсивный характер необходимого мониторинга и поддерживающего лечения часто требует госпитализации в отделение интенсивной терапии. Следует предоставить следующее поддерживающее лечение:

●Поддерживайте кардиореспираторную стабильность. При необходимости обеспечивать механическую вентиляцию и антиаритмические препараты. При необходимости интубации безопаснее использовать недеполяризирующие нейромышечные блокаторы, чтобы избежать потенциального риска гиперкалиемии и сердечных аритмий, которые могут возникнуть при сукцинилхолине у пациентов с рабдомиолизом.

●Поддерживайте эвволемическое состояние с помощью внутривенных (IV) жидкостей. Также следует учитывать нечувствительную потерю жидкости из-за гипертермии и диафореза [1].

Если уровень креатинкиназы в сыворотке (CK) сильно повышен, введите изотонический физиологический раствор с высоким объёмом внутривенной вены, чтобы предотвратить или смягчить почечную недостаточность, вызванную рабдомиолизами. Существует ограниченное количество доказательств того, что щелочение мочи бикарбонатом натрия может быть полезной при тяжелом рабдомиолизе; Его не следует использовать при гипокальциемии. Подробные рекомендации приведены отдельно. (См.  раздел «Профилактика и лечение острого повреждения почек, вызванного гем-пигментом (включая рабдомиолиз)», раздел «Профилактика».)

●Контролировать гипертермию. Небольшое повышение температуры тела можно контролировать охлаждающими одеялами. Более агрессивные меры включают поверхностные или внутрисосудистые охлаждающие устройства, а также интубация оротрахела с седацией и нервно-мышечным параличом. Тяжёлая гипертермия обычно рефрактерна к ацетаминофену, и ацетаминофен может усугубить термическое повреждение печени. (См.  «Ненапряжённый (классический) тепловой удар у взрослых».)

●Снижайте давление, если оно заметно повышено. Использование одного конкретного агента вместо другого не подтверждается клиническими данными. Клонидин эффективен в таком положении [75]. (См. «Препараты, используемые для лечения гипертоничных неотложных ситуаций».)

●Назначьте гепарин или гепарин с низкой молекулярной массой для профилактики глубоковенозного тромбоза. (См.  «Профилактика венозной тромбоэмболической болезни у взрослых неортопедических хирургических пациентов».)

Следить за осложнениями и контролировать их — пациентов следует наблюдать на предмет осложнений, которые распространены; Они могут быть тяжёлыми, даже смертельными. К ним относятся:

●Обезвоживание

●Дисбаланс электролитов (например, гиперкалиемия, гипокальциемия)

●Острое повреждение почек, связанное с рабдомиолизом (см. «Профилактика и лечение острого повреждения почек, вызванного гемовым пигментом (включая рабдомиолиз)»).

●Сердечные аритмии, включая torsades de pointes и остановку сердца

●Инфаркт миокарда из-за ишемии спроса

●Стресс-индуцированная кардиомиопатия (см.  «Управление и прогноз стресса (такоцубо) кардиомиопатия»)

●Дыхательная недостаточность из-за жёсткости грудной клетки, аспирационной пневмонии, тромбоэмболии лёгочных артерей

●Венозная тромбоэмболия

●сепсис

Медицинская терапия — Медикаменты часто применяются у пациентов с умеренными или тяжёлыми клиническими проявлениями НМС. Рекомендации по конкретным медицинским методам лечения в НМС основаны на отчётах случаев и клиническом опыте, а не на данных клинических испытаний. Наиболее часто используемые агенты — дантролен, бромокриптин и амантадин [1,4,76-78]. Их эффективность неясна и вызывает споры [79]. Мы чаще используем эти препараты в более тяжёлых случаях и ускоряем лечение, если эффекта нет или состояние пациента ухудшается.

● Лоразепам, бензодиазепин, применяется от 1 до 2 мг внутримышечно (IM) или внутривенно каждые четыре-шесть часов.

Диазепам вводят в виде 10 мг внутривенно каждые восемь часов.

Помимо снижения возбуждения, бензодиазепины, особенно диазепам, могут также обладать миорелаксантным действием [29,54,80,81].

В качестве альтернативы дексмедетомидин может быть полезен для облегчения тахикардии, гипертония и возбуждения [1,57,82].

●Дантролен — это прямодействующий релаксант для скелетных мышц. Дозы от 1 до 2,5 мг/кг внутривенно обычно применяются взрослым и могут повторяться до максимальной дозы 10 мг/кг/сутки [83]. Преимущества включают снижение тепловыделения, а также жёсткость; Эффекты сообщаются в течение нескольких минут после введения [84]. Существует сопутствующий риск гепатотоксичности, и дантролин, вероятно, следует избегать, если тесты на функцию печени очень аномальны. Некоторые советуют прекратить приём через несколько дней, другие — продолжать 10–14 дней с последующим постепенным снижением дозы для минимизации риска рецидива [85].

● Бромокриптин, агонист дофамина, назначается для восстановления дофаминергической передачи [77]. Он хорошо переносится у пациентов с психозом. Дозы 2,5 мг (через назогастральную трубку) каждые шесть-восемь часов титрируются до максимальной дозы 40 мг в день. Рекомендуется продолжать это в течение 7–14 дней после контроля НМС, а затем постепенно снижать дозу. Поскольку бромокриптин обладает серотонинергической (а также дофаминергической) активностью, его использование следует избегать при подозрении на серотониновый синдром.

● Амантадин обладает дофаминергическим и антихолинергическим эффектами и используется как альтернатива бромокриптину [32,86-89]. Начальная доза — 100 мг перорально или через желудочную трубку, и по необходимости увеличивается до максимальной дозы 200 мг каждые 12 часов.

●Другие препараты, применяемые с анекдотическим успехом, включают леводопа (особенно у пациентов с НМС, связанной с отменой антипаркинсона) [22,37,90] и апоморфин [91].

Электроконвульсивная терапия — Электросудорожная терапия (ЭСТ) обычно применяется для пациентов, не реагирующих на другие методы лечения или для которых требуется нефармакологическое психотропное лечение. (См.  «Обзор электросудорожной терапии (ЭСТ) для взрослых».)

Обоснование использования ЭСТ при НМС включает её эффективность в лечении злокачественной кататонии и сообщения о улучшении паркинсонизма при ЭСТ. Дополнительным стимулом к ЭСТ является частая необходимость психотропной терапии в условиях, где антипсихотики нельзя использовать.

Серии случаев и отчёты подтверждают полезность ЭСТ в отдельных случаях НМС [92,93]. Однако нет перспективных, рандомизированных и контролируемых данных, подтверждающих его эффективность. Интерпретация опубликованного опыта осложняется изменчивым временем проведения ЭКТ в зависимости как от появления симптомов, так и с их исчезновением. Хотя эти результаты интерпретируются как поддерживающие использование ЭСТ в НМС, методологические особенности, включая смещение публикаций и отсутствие рандомизации, исключают выводы об эффективности ЭСТ в НМС.

Существуют опасения по безопасности ЭСТ в NMS. В одной из серий сердечно-сосудистые осложнения возникли у 4 из 55 пациентов, включая 2 пациентов с фибрилляцией желудочков и остановкой сердца с необратимым аноксическим повреждением головного мозга [92]. Судороги, статус эпилептический и аспирационная пневмония также вызывают опасения.

ПРОГНОЗ

●**Восстановление** — большинство эпизодов проходят в течение двух недель. Среднее время восстановления составляет от 4 до 11 дней и варьируется в зависимости от периода полувыведения вовлечённого препарата [4,5,34]. Факторами риска длительного прохождения являются воздействие антипсихотиков на депо и сопутствующее структурное заболевание мозга [94].

Большинство пациентов восстанавливаются без неврологических последствий, за исключением случаев, когда наблюдается тяжёлая гипоксия или очень высокая температура длительное время.

●**Смертность** – Смертность может быть напрямую вызвана дисавтономными проявлениями заболевания, но чаще всего возникает из-за системных осложнений. (См. выше раздел «Мониторинг и управление осложнениями ».)

Тяжесть заболевания и возникновение медицинских осложнений являются самыми сильными предикторами смертности. Факторы, связанные с повышенным риском смертности, включают дыхательную недостаточность, острое повреждение почек, сердечную недостаточность и сепсис [7]. При атипичных препаратах отмечается более низкая смертность по сравнению с типичными антипсихотическими препаратами [95].

Смертность снизилась по сравнению с самыми ранними данными 1960-х годов на 76 процентов, а в последнее время оценивается в диапазоне от 5 до 10 процентов [7,17,77,80,89,95,96]. В одной серии из 20 пациентов, выявленных в период с 1995 по 2023 год, четыре пациента умерли в течение одного месяца после постановки диагноза, но ни одна из этих смертей не была связана с НМС [4]. Это снижение со временем, вероятно, отражает повышение осведомлённости о болезни, более раннюю диагностику и более агрессивное вмешательство.

ВОЗОБНОВЛЕНИЕ ПРИЁМА АНТИПСИХОТИКОВ —

Пациенты, возобновившие приём антипсихотических препаратов, могут быть или не могут иметь рецидивирующий эпизод НМС. Трудно количественно оценить этот риск на основе имеющихся данных. Различные серии случаев с переменной продолжительностью наблюдения и различными применением мер предосторожности сообщают о частоте рецидивов от 10 до 90 процентов [5,14,17,97]. В одном отчёте рецидивов НМС не было выявлено у шести пациентов, возобновивших антипсихотическую терапию в период от 9 дней до 19 лет после постановки диагноза НМС [4]. Раннее возобновление антипсихотической терапии, использование высокоэффективных парентеральных антипсихотиков и одновременное применение лития , по-видимому, являются факторами риска рецидива [5,97]. Рецидивирующее НМС также является своеобразным: у пациентов не было последствий после раннего возобновления высокоэффективного антипсихотика, а рецидивы НМС происходили на препаратах с низкой потенцией до двух лет спустя [14,97].

Если требуется антипсихотическое средство, следующие рекомендации могут минимизировать риск рецидива НМС [3,34,97,98]:

●Подождите как минимум две недели перед возобновлением терапии, или дольше, если есть клинические остатки.

●Используйте препараты с низкой силой, а не с более высокой мощностью.

●Начинайте с низких доз и медленно увеличивайте дозу.

●Избегайте сопутствующего лития.

●Избегайте обезвоживания.

Однако ни одна из этих задач не гарантирует ни успеха, ни провала. Поэтому клиницисты всегда должны внимательно следить за повторным появлением симптомов НМС при восстановлении антипсихотиков.

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ —

UpToDate предлагает два типа образовательных материалов для пациентов: «Основы» и «За пределами основ». Обучающие материалы для пациентов Basics написаны простым языком на уровне чтения с5 по 6 класс и отвечают на четыре или пять ключевых вопросов пациента о конкретном состоянии. Эти статьи лучше всего подходят для пациентов, которые хотят получить общий обзор и предпочитают короткие, легко читаемые материалы. Помимо основ, образовательные материалы для пациентов длиннее, более сложные и подробные. Эти статьи написаны на уровне чтения с 10по 12класс и лучше всего подходят для пациентов, желающих получить глубокую информацию и которые хорошо разбираются в медицинской терминологии.

Вот статьи по просвещению пациентов, которые актуальны по этой теме. Мы рекомендуем распечатать или отправлять эти темы своим пациентам по электронной почте. (Вы также можете найти образовательные статьи для пациентов по разным темам, ища «информация о пациенте» и ключевые слова, представляющие интересы.)

●Основные темы (см. «Образование пациентов: нейролептический злокачественный синдром (основы)»)

РЕЗЮМЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ

●**Причины** – Нейролептический злокачественный синдром (НМС) — это неврологическая неотложная ситуация, связанная с применением антагонистов дофамина, а реже — с отменой агонистов дофамина. (См. выше раздел «Причины и факторы риска ».)

Чаще всего участвуют антипсихотические препараты первого поколения, но НМС может возникать как с любым антипсихотиком, так и с противорвотными препаратами, блокирующими дофамин. (См. выше раздел «Антипсихотические и противорвотные препараты ».)

●**Клинические проявления** – Основные клинические и лабораторные признаки включают (таблицу 3) (см. «Клинические проявления » выше):

•Изменение психического состояния, которое может проявляться в виде возбуждённого или гипоактивного делирия

•Мышечная жёсткость, обычно проявляющаяся как обобщённая «свинцовая труба» жёсткость

•Гипертермия — температура выше 38°C, иногда выше 40°C

•Дисавтономия, проявляющаяся как тахикардия, лабильное давление, тахипноэ; Могут возникать аритмии

•Повышенный уровень креатинкиназы (CK), степень тяжести которой соответствует мышечной жёсткости, обычно превышает 1000 международных единиц/л

●**Дифференциальная диагностика** – Важные аспекты при дифференциальной диагностике включают серотониновый синдром, злокачественную гипертермию (МГ), кататонию, острую интоксикацию сильными психостимуляторами, менингит, энцефалит, системные инфекции и тепловой удар, среди прочих. (См. выше раздел «Дифференциальная диагностика ».)

●**Оценка и диагностика** – НМС является клиническим диагнозом; Ни один лабораторный анализ не подтверждает диагноз. Проводится тестирование для исключения других состояний (таблица 3).

Были предложены диагностические критерии (таблица 4). (См. раздел «Оценка и диагностика » выше.)

●**Острое лечение** – Ведение пациентов с НМС основано на иерархии клинической тяжести и диагностической достоверности (таблица 3):

•При возникновении подозрений на НМС не принимать антипсихотические препараты. Пациенты должны тщательно контролировать клинические симптомы и лабораторные показатели в стационаре. (См. раздел «Поддерживающая помощь » выше.)

•Госпитализируйте пациентов с выраженной гипертермией и ригидностью в отделение интенсивной терапии и начните агрессивную поддерживающую помощь, как указано выше, а также контролируйте возможные дисавтономии и другие осложнения. (См. раздел «Поддерживающая помощь » выше.)

•Пациентам с повышением CK или гипертермией при обращении, а также тем, кто не реагирует на отмену медикаментов и поддерживающей помощи в течение первых или двух дней, мы рекомендуем медикаментозную терапию (степень 2C).

-Бензодиазепины обычно начинают первыми для снижения возбуждения и/или скованности мышц.

-Дантролен и/или бромокриптин могут быть добавлены в зависимости от тяжести симптома. (См. выше раздел «Мониторинг и управление осложнениями ».)

•Электросудорожная терапия (ЭСТ) — это вариант для пациентов, которые не реагируют на медицинскую терапию в первую неделю, у тех, у кого остаточная кататония сохраняется после исчезновения других симптомов, а также у тех, у кого подозревается смертельная кататония как альтернативное или сопутствующее расстройство. (См. выше «Электросудорожная терапия ».)

●**Возобновление антипсихотической терапии** – Степень риска рецидивирующего НМС после возобновления применения антипсихотических препаратов остаётся неопределённой.

Если требуется антипсихотическое средство, мы тщательно следим за симптомами НМС и стараемся минимизировать риск с помощью следующих мер (см. «Перезапуск антипсихотиков » выше):

•Подождите как минимум две недели, прежде чем возобновить терапию.

•Используйте препараты с низкой силой, а не с более высокой мощностью.

•Начинайте с низких доз и медленно увеличивайте дозу.

•Избегайте сопутствующего лития.

•Избегайте обезвоживания.

ПРИЗНАНИЕ —

Редакция UpToDate выражает благодарность Eelco FM Wijdicks, MD, который участвовал в предыдущих версиях обзора этой темы.

# ССЫЛКИ

* Вейдикс ЭФМ, Роппер АХ. Нейролептический злокачественный синдром. N Engl J Med 2024; 391:1130.
* Левенсон, младший судья. Нейролептический злокачественный синдром. Am J Psychiatry 1985; 142:1137.
* Velamoor VR. Нейролептический злокачественный синдром. Признание, профилактика и управление. Drug Saf 1998; 19:73.
* Лопес О., Рабинштейн А.А., Вейдикс Э.Ф.М. Современные взгляды в критической терапии нейролептического злокачественного синдрома. Нейрокритическая помощь 2025; 42:1018.
* Caroff SN, Mann SC. Нейролептический злокачественный синдром. Med Clin North Am 1993; 77:185.
* Кек П.Е.М., Поуп Х.Г.-младший, Коэн Б.М. и др. Факторы риска нейролептического злокачественного синдрома. Исследование случай-контроль. Главная психиатрия 1989; 46:914.
* Моди С., Дхараия Д., Шульц Л., Варелас П. Нейролептический злокачественный синдром: осложнения, исходы и смертность. Neurocrit Care 2016; 24:97.
* Строун-младший, Кек физкультура-младший, Карофф SN. Нейролептический злокачественный синдром. Am J Psychiatry 2007; 164:870.
* Seitz DP, Gill SS. Нейролептический злокачественный синдром, усложняющий антипсихотическое лечение делирия или возбуждения у медицинских и хирургических пациентов: описания случаев и обзор литературы. Психосоматика 2009; 50:8.
* Когой А, Великонджа И. Нейролептический злокачественный синдром, вызванный оланзапином — обзор случая. Hum Psychopharmacol 2003; 18:301.
* Desai D, Gupta K, Kumar R, Biswas A. Нейролептический злокачественный синдром, вызванный левосульпиридами, при ревматоидном артрите. BMJ Case Rep 2018; 2018.
* Шульц А.Р., Сингх С., Линек-Раджапакша К.Э. и др. Случай нейролептического злокачественного синдрома в контексте токсичности лития и использования арипипразола. Клин Нейрофармакол 2024; 47:22.
* Ти ЗиДжей. Нейролептический злокачественный синдром, вызванный прохлорперазином. Am J Emerg Med 2024; 81:160.e1.
* Pope HG Jr, Aizley HG, Keck PE Jr, McElroy SL. Нейролептический злокачественный синдром: долгосрочное наблюдение за 20 случаями. J Clin Psychiatry 1991; 52:208.
* Kraaijvanger N, Mieloo T. Нейролептический злокачественный синдром после передозировки галоперидола — отчёт о случае. Toxicol Rep 2024; 12:356.
* Fader JP, Walker Evans M, Lundgren AM и др. Нейролептический злокачественный синдром, индуцированный галоперидолом: отчёт о случае. Cureus 2024; 16:e57276.
* Шалев А., Хермеш Х., Мунитц Х. Смертность от нейролептического злокачественного синдрома. J Clin Psychiatry 1989; 50:18.
* Гермеш Х., Айзенберг Д., Вайцман А., и др. Риск явного нейролептического злокачественного синдрома. Проспективное исследование у 223 последовательных стационарных пациентов. Br J Psychiatry 1992; 161:254.
* Берарди Д., Аморе М., Кек Пе-младший и др. Клинические и фармакологические факторы риска нейролептического злокачественного синдрома: исследование случай-контроль. Биологическая психиатрия 1998; 44:748.
* Wu YF, Kan YS, Yang CH. Нейролептический злокачественный синдром, связанный с отменой бромокриптина при болезни Паркинсона — клинический случай. Общая больница психиатрии 2011; 33:301.e7.
* Таблетки прамипексола дигидрохлорида. Информация о назначении лекарств в Соединённых Штатах. Пересмотрено 27 марта 2015 года. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/020667s030lbledt.pdf (Дата обращения: 10 октября 2024).
* Такубо Х, Харада Т, Хасимото Т и др. Совместное исследование злокачественного синдрома при болезни Паркинсона и связанных с ней расстройствах. Паркинсонизм Relat Disord 2003; 9 Suppl 1:S31.
* Исик А.Т., Кая Д., Онтан М.С. и др. Нейролептический злокачественный синдром у пациентов с деменцией: опыт клиники одной памяти. Клин Нейрофармакол 2023; 46:209.
* Онофрдж М., Томас А. Острая акинезия при болезни Паркинсона. Неврология 2005; 64:1162.
* Мизуно И, Такубо Х, Мидзута Э, Куно С. Злокачественный синдром при болезни Паркинсона: концепция и обзор литературы. Паркинсонизм Relat Disord 2003; 9 Suppl 1:S3.
* Серрано-Дуэньяс М. Нейролептический злокачественный синдром, или — дофаминергический злокачественный синдром — из-за отмены терапии леводопой. Клинические признаки у 11 пациентов. Паркинсонизм Relat Disord 2003; 9:175.
* Sechi GP, Tanda F, Mutani R. Смертельная гиперпирексия после отмены леводопы. Неврология 1984; 34:249.
* Ньюман EJ, Grosset DG, Кеннеди PG. Синдром паркинсонизма и гиперпирексии. Neurocrit Care 2009; 10:136.
* Adnet P, Lestavel P, Krivosic-Horber R. Нейролептический злокачественный синдром. брат Дж. Анест, 2000; 85:129.
* Хэддоу А.М., Харрис Д., Уилсон М., Логи Х. Индуцированный нейролептический злокачественный синдром и пирексия неизвестного происхождения. BMJ 2004; 329:1333.
* Ниммагадда Ср., Райан Д.Х., Аткин С.Л. Нейролептический злокачественный синдром после венлафаксина. Lancet 2000; 355:289.
* Szota AM, Radajewska I, Grudzka P, Araszkiewicz A. Lamotrigine, нейролептический злокачественный синдром, вызванный кветиапином и арипипразолом, у пациента с почечной недостаточностью, вызванной литием: описание случая. Психиатрия BMC 2020; 20:179.
* Кётани Й, Чжао Дж, Накахира К, Ёсизуми М. Роль антипсихотиков и других препаратов в развитии и прогрессировании нейролептического злокачественного синдрома. Sci Rep 2023; 13:18459.
* Роузбуш П, Стюарт Т. Проспективный анализ 24 эпизодов нейролептического злокачественного синдрома. Am J Psychiatry 1989; 146:717.
* Тании Х, Танигучи Н, Ниигава Х и др. Разработка животной модели нейролептического злокачественного синдрома: у кроликов, воздействовавших с тепловым воздействием, при введении галоперидола и атропина, наблюдается повышенная мышечная активность, гипертермия и высокий уровень креатинфокиназы в сыворотке. Brain Res 1996; 743:263.
* Булант JA. Роль преоптического переднего гипоталамуса в терморегуляции и лихорадке. Клин Инфект Дис 2000; 31 Suppl 5:S157.
* Хендерсон VW, Wooten GF. Нейролептический злокачественный синдром: патогенетическая роль блокады дофаминовых рецепторов? Неврология 1981; 31:132.
* Спивак Б., Малин Д.И., Веред Й., и др. Проспективная оценка уровня катехоламинов и серотонина в кровообращении при нейролептическом злокачественном синдроме. Acta Psychiatr Scand 2000; 102:226.
* Гуррера Р.Дж. Является ли нейролептический злокачественный синдром нейрогенной формой злокачественной гипертермии? Клин Нейрофармакол, 2002; 25:183.
* Отани К., Хориучи М., Кондо Т., и др. Предрасположенность к нейролептическому злокачественному синдрому передаётся генетически? Br J Psychiatry 1991; 158:850.
* Михара К, Кондо Т, Судзуки А. и др. Взаимосвязь между функциональными полиморфизмами генов рецепторов дофамина D2 и D3 и нейролептическим злокачественным синдромом. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2003; 117B:57.
* Карраскаль-Ласо Л, Исидоро-Гарсия М, Рамос-Гальего I, Франко-Мартин, магистр. Обзор: Влияние генетической вариации CYP450 на лечение психотических расстройств. J Clin Med 2021; 10.
* Веламур В.Р., Норман Р.М., Карофф С.Н. и др. Прогрессирование симптомов при нейролептическом злокачественном синдроме. J Nerv Ment Dis 1994; 182:168.
* Koch M, Chandragiri S, Rizvi S и др. Кататонические признаки при нейролептическом злокачественном синдроме. Compr Psychiatry 2000; 41:73.
* Пикард Л.С., Линдси С., Строун-младший и др. Атипичный нейролептический злокачественный синдром: диагностические споры и аспекты. Фармакотерапия 2008; 28:530.
* Саркар С, Гупта Н. Обновление информации о лекарствах. Атипичные антипсихотики и нейролептический злокачественный синдром: нюансы и прагматика ассоциации. BJPsych Bull 2017; 41:211.
* Троллор Дж.Н., Чен Икс, Читти К., Сачдев П.С. Сравнение нейролептического злокачественного синдрома, вызванного антипсихотиками первого и второго поколения. Br J Psychiatry 2012; 201:52.
* Хасан С., Бакли П. Новые антипсихотики и нейролептический злокачественный синдром: обзор и критика. Am J Psychiatry 1998; 155:1113.
* Адитянджи. Миф о повышенном уровне креатинфокиназы в сыворотке и нейролептическом злокачественном синдроме. Br J Psychiatry 1991; 158:706.
* Хермеш Х, Манор И, Шайло Р и др. Высокий уровень креатининкиназы в сыворотке: возможный фактор риска нейролептического злокачественного синдрома. J Clin Psychopharmacol 2002; 22:252.
* Айзер А.Р., Нефф М.С., Слифкин Р.Ф. Острая миоглобинурическая почечная недостаточность. Это следствие нейролептического злокачественного синдрома. Arch Intern Med 1982; 142:601.
* Нагамин Т. Опасный для жизни нейролептический злокачественный синдром и его механизм. Интерн по медицине 2025; 64:985.
* Ли JW. Сыворотка железа при кататонии и нейролептическом злокачественном синдроме. Биологическая психиатрия 1998; 44:499.
* Carbone JR. Нейролептические злокачественные и серотониновые синдромы. Emerg Med Clin North Am 2000; 18:317.
* Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, пятое издание, редакция текста (DSM-5-TR), Американская психиатрическая ассоциация, 2022.
* Гуррера Р.Дж., Карофф С.Н., Коэн А., и др. Международное консенсусное исследование диагностических критериев нейролептического злокачественного синдрома с использованием метода Дельфи. J Clin Psychiatry 2011; 72:1222.
* Bienvenu OJ, Neufeld KJ, Needham DM. Лечение четырёх психиатрических неотложных ситуаций в отделении интенсивной терапии. Crit Care Med 2012; 40:2662.
* Боднер Р.А., Линч Т., Льюис Л., Кан Д. Серотониновый синдром. Неврология 1995; 45:219.
* Вернеке У., Джамшиди Ф., Тейлор Д.М., Отт М. Загадки в неврологии: диагностика серотонинового синдрома — мета-анализ случаев. BMC Neurol 2016; 16:97.
* Мактаби Л, Шипман Д, Рейнерт Дж.П. Серотониновый синдром и нейролептический злокачественный синдром: описание пересекающихся симптомов. Mental Health Clin 2024; 14:23.
* Синдром серотонина Нисидзимы К. Перекрывающийся с нейролептическим злокачественным синдромом: описание случая и подходы для дифференциальной диагностики двух синдромов. Asian J Psychiatr 2015; 18:100.
* Groom L, Muldoon SM, Tang ZZ и др. Идентичная мутация de novo в гене рианодинового рецептора типа 1, ассоциированная со смертельной, стресс-индуцированной злокачественной гипертермией в двух несвязанных семействах. Анестезиология 2011; 115:938.
* Зварич Э., Гиллис Р., Краева Н., и др. Смертельные эпизоды злокачественной гипертермии в семье с злокачественной гипертермией: серия случаев. Can J Anaesth 2019; 66:540.
* Caroff SN, Rosenberg H, Fletcher JE и др. Чувствительность к злокачественной гипертермии при нейролептическом злокачественном синдроме. Анестезиология 1987; 67:20.
* Virolle J, Redon M, Montastruc F, и др. Что клинический анализ кататонии, вызванной антипсихотиками, и нейролептического злокачественного синдрома говорит нам о связи между этими двумя синдромами: Систематический обзор. Schizophr Res 2023; 262:184.
* Хекерс С., Вальтер С. Кататония. N Engl J Med 2023; 389:1797.
* Фляйшхакер WW, Унтервегер B, Kane JM, Hinterhuber H. Нейролептический злокачественный синдром и его дифференциация от летальной кататонии. Acta Psychiatr Scand 1990; 81:3.
* Кастильо Э., Рубин Р.Т., Холсбур-Трахслер Э. Клиническое различие между летальной кататонией и нейролептическим злокачественным синдромом. Am J Psychiatry 1989; 146:324.
* Коффи Р.Дж., Эдгар Т.С., Франсиско Г.Е. и др. Резкая отмена интратекального баклофена: распознавание и лечение потенциально опасного для жизни синдрома. Arch Phys Med Rehabil 2002; 83:735.
* Silva H, Barbosa P, Fernandes V и др. Тяжёлый случай интратекальной отмены баклофена: отчёт о случае. Cureus 2025; 17:e81141.
* Khanal R, Oli S, Chan Gomez J и др. Тяжёлый случай пероральной отмены баклофена, приводящий к искусственной вентиляции. J Investig Med Case High Impact Rep 2022; 10:23247096211060584.
* ЛаРоу BL, Нуссбаум VM. В поддержку первичного парентерального медицинского лечения интратекального отмены баклофена у пациентов со спастичностью. J Pharm Technol 2021; 37:293.
* Watve SV, Sivan M, Raza WA, Jamil FF. Управление острой передозировкой или состоянием отмены в интратекальной терапии баклофеном. Spinal Cord 2012; 50:107.
* Рамирес-Бермудес J, Restrepo-Martinez M, Espinola-Nadurille M, и др. Изучение особенностей нейролептического злокачественного синдрома при энцефалите анти-NMDA-рецепторов: исследование случай-контроль. J Acad, консультационная психиатрия, 2024; 65:222.
* Грегоракос Л, Томаидес Т, Стратули С, Сакаянни Э. Использование клонидина в управлении вегетативной гиперактивностью при нейролептическом злокачественном синдроме. Clin Auton Res 2000; 10:193.
* Reulbach U, Dütsch C, Biermann T и др. Управление эффективным лечением нейролептического злокачественного синдрома. Критический уход 2007; 11:R4.
* Pileggi DJ, Cook AM. Нейролептический злокачественный синдром. Энн Фармакотер, 2016; 50:973.
* Kuhlwilm L, Schönfeldt-Lecuona C, Gahr M, и др. Нейролептический злокачественный синдром — систематический анализ серии случаев, сосредоточенный на режимах терапии и результатах. Acta Psychiatr Scand 2020; 142:233.
* Роузбуш ПИ, Стюарт Т, Мазурек МФ. Лечение нейролептического злокачественного синдрома. Являются ли дантролин и бромокриптин полезными дополнениями к поддерживающему уходу? Br J Psychiatry 1991; 159:709.
* Турал У, Ондер Э. Клинические и фармакологические факторы риска нейролептического злокачественного синдрома и их связь со смертью. Психиатрия Clin Neurosci 2010; 64:79.
* Caroff SN, Mann SC, Keck PE Jr. Специфическое лечение нейролептического злокачественного синдрома. Биологическая психиатрия 1998; 44:378.
* Maeda K, Ichiba T, Kashiwa K, Okazaki Y. Тяжёлый рецидив нейролептического злокачественного синдрома: полезность дексмедетомидина при отмене антипсихотиков. Кюрей 2023; 15:e47088.
* Цуцуми И, Ямамото К, Мацуура С и др. Лечение нейролептического злокачественного синдрома с помощью дантролена натрия. Психиатрия, Клин Нейроси, 1998; 52:433.
* Карофф С.Н., Робертс К.Б., Розенберг Х., и др. Внутривенный дантролен при гиперметаболических синдромах: обзор базы данных Управления здравоохранения ветеранов США. BMC Anesthesiol 2022; 22:298.
* Бханушали МДЖ, Туите ПЖ. Оценка и лечение пациентов с нейролептическим злокачественным синдромом. Neurol Clin 2004; 22:389.
* Wilkinson R, Meythaler JM, Guin-Renfroe S. Нейролептический злокачественный синдром, вызванный галоперидолом после черепно-мозговой травмы. Brain Inj 1999; 13:1025.
* Контаксакис — вице-президент, Вайдакис — НМ, Христодулу — ГН, Валергаки — ХК. Кататония, вызванная нейролептикой, или лёгкая форма нейролептического злокачественного синдрома? Нейропсихобиология, 1990; 23:38.
* Ву Дж., Тео Р., Валланс-Оуэн Дж. Нейролептический злокачественный синдром, успешно леченный амантидином. Магистратура медицины J 1986; 62:809.
* Саккас П, Дэвис Дж.М., Яникак П.Г., Ван Зи. Медикаментозное лечение нейролептического злокачественного синдрома. Psychopharmacol Bull, 1991; 27:381.
* Харрис М., Нора Л., Таннер К.М. Нейролептический злокачественный синдром, реагирующей на карбидопу/леводопу: поддержка дофаминергического патогенеза. Клин Нейрофармакол, 1987; 10:186.
* Wang HC, Hsieh Y. Лечение нейролептического злокачественного синдрома с помощью подкожной монотерапии апоморфином. Mov Disord 2001; 16:765.
* Троллор Дж.Н., Сачдев П.С. Электроконвульсивное лечение нейролептического злокачественного синдрома: обзор и отчет о случаях. Австралийская Новая Зеландия, психиатрия, 1999; 33:650.
* Моркос Н, Росински А, Майкснер ДФ. Электросудорожная терапия нейролептического злокачественного синдрома: серия случаев. J ECT 2019.
* Caroff SN, Mann SC, Keck PE Jr, Francis A. Остаточное кататоническое состояние после нейролептического злокачественного синдрома. J Clin Psychopharmacol, 2000; 20:257.
* Накамура М, Ясунага Х, Мията Х и др. Смертность от нейролептического злокачественного синдрома, вызванного типичными и атипичными антипсихотическими препаратами: анализ с сопоставлением склонности из японской базы данных Diagnosis Procedure Combination. J Clin Psychiatry 2012; 73:427.
* Сильва Р.Р., Муньос Д.М., Альперт М и др. Нейролептический злокачественный синдром у детей и подростков. J Am Acad по детской подростковой психиатрии, 1999; 38:187.
* Сусман В.Л., Аддоницио Г. Рецидив нейролептического злокачественного синдрома. J Nerv Ment Dis. 1988; 176:234.
* Ману П., Лапицкая Ю., Шейх А., Нильсен Дж. Повторный вызов клозапина после основных побочных эффектов: клинические рекомендации на основе 259 случаев. Ам Дж. Тер 2018; 25:e218.Тема 4829 Версия 17.0

---

## 🇬🇧 English Original

# Neuroleptic malignant syndrome
Author:Alejandro A Rabinstein, MD Section Editor:Michael J Aminoff, MD, DSc Deputy Editor:Janet L Wilterdink, MD
Contributor Disclosures
All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.Literature review current through: INTRODUCTION —

Neuroleptic malignant syndrome (NMS) is a neurologic emergency associated with the use of antipsychotic (neuroleptic) agents and characterized by a distinctive clinical syndrome of mental status change, rigidity, hyperthermia, and dysautonomia [1].

EPIDEMIOLOGY —

Incidence rates for NMS range from 0.02 to 3 percent among patients taking antipsychotic agents [2,3]. This wide range probably reflects differences in the populations sampled (for example, inpatient versus outpatient psychiatric populations), as well as differences in the surveillance methods and definitions of disease used. Requiring a high clinical suspicion for diagnosis and treatment, NMS is appropriately a syndrome more often considered than truly diagnosed. Studies relying on unconfirmed diagnostic codes may overestimate the frequency of the disease [4].

While most patients with NMS are young adults, the syndrome has been described in all ages [2,4,5]. Age is not a risk factor for the occurrence of NMS [6]. A trend towards male predominance has been documented in most series [5-7], but there is no evidence that sex contributes to the risk of the disease. It is believed that age and sex distributions correspond to the distribution of the exposure to antipsychotic agents [5,6].

CAUSES AND RISK FACTORS

Antipsychotic and antiemetic agents — NMS is most often seen with high-potency first-generation antipsychotic agents, formerly called neuroleptic agents (eg, haloperidol, fluphenazine)  (table 1) [8,9]. However, every class of antipsychotic drug has been implicated, including the low-potency first-generation drugs (chlorpromazine, thioridazine) and second-generation antipsychotic drugs (eg, clozapine, risperidone, olanzapine, aripiprazole)  (table 2), as well as the antiemetic drugs whose mechanism of action involves dopamine blockade (eg, metoclopramide, promethazine, domperidone, droperidol, prochlorperazine, and levosulpiride) [4,5,10-13]. Patients with NMS have typically received these agents for the treatment of an underlying psychiatric disorder; however, other patients have been those with postoperative delirium [4].

While symptoms usually develop during the first week after initiation or increase of antipsychotic therapy, the association of the syndrome with drug use is idiosyncratic. NMS can occur after a single dose or, rarely, after treatment with the same agent at the same dose for many years [14-16]. It is not a dose-dependent phenomenon, but higher doses are a risk factor [5]. Case-control studies implicate recent or rapid dose escalation, a switch from one agent to another, and parenteral administration as risk factors [6,17-19].

Antiparkinson medication withdrawal — Although less common in this setting, NMS is also seen in patients treated for parkinsonism in the setting of withdrawal of levodopa or dopamine agonist therapy, as well as with dose reductions and a switch from one agent to another [3,17,20-23]. Infection, dehydration, surgery, and emergency department boarding of inpatient admissions are possible precipitants as well [22,24].

This may be considered a distinct disorder from NMS and is sometimes called neuroleptic malignant-like syndrome or parkinsonism hyperpyrexia syndrome, as well as acute akinesia or the malignant syndrome in Parkinson disease [24,25]. While some report that the clinical syndrome and laboratory findings are milder and the prognosis is better in this disorder [26], more severe cases and even fatalities have been reported [23,24,27,28]. In one series of 93 patients, 31 percent did not recover to their prior baseline [22].

Risk factors — Some risk factors, such as concomitant use of lithium or other psychotropic drugs, higher-potency agents, depot formulations, comorbid substance use or neurologic disease, and acute medical illness (including trauma, surgery, and infection), have been suggested but not universally substantiated in case-control studies [2,5,12,29-33]. It is also unclear whether dehydration, present in 92 percent of patients, is a risk factor for, as well as an early complication of, NMS [5,34].

PATHOGENESIS —

The cause of NMS is unknown. Current theories are limited in their ability to explain all clinical manifestations and in supporting data. An animal model for NMS has been developed, but it does not fully correspond with the human syndrome [35].

Because of the class of agents with which NMS is associated, dopamine receptor blockade is central to most theories of its pathogenesis. Central dopamine receptor blockade in the hypothalamus may cause hyperthermia and other signs of dysautonomia [36,37]. Interference with nigrostriatal dopamine pathways may lead to parkinsonian-type symptoms such as rigidity and tremor [29,37]. Other neurotransmitter systems (gamma-aminobutyric acid, epinephrine, serotonin, and acetylcholine) also appear to be involved, either directly or indirectly [35,38].

A primary role has also been proposed for a disrupted modulation of the sympathetic nervous system, manifesting in increased muscle tone and metabolism and unregulated sudomotor and vasomotor activity; these in turn lead to ineffective heat dissipation, as well as labile blood pressure and heart rate [39]. In this model, dopamine antagonists precipitate symptoms by destabilizing normal dopamine regulation of efferent sympathetic activity.

Familial clusters of NMS suggest a genetic predisposition to the disorder [40]. One study reported that a specific allele of the dopamine D2 receptor gene that is associated with reduced density and function of dopamine receptors as well as decreased dopaminergic activity and metabolism was overrepresented in NMS patients [41]. No genetic polymorphisms affecting the metabolism of antidopaminergic medications have been consistently found to be more common in patients with NMS [42].

CLINICAL MANIFESTATIONS —

NMS is defined by its association with a class of medications that block dopamine transmission and a tetrad of distinctive clinical features: hyperthermia, rigidity, mental status changes, and autonomic instability  (table 3) [1,3].

Typical symptoms — The tetrad of NMS symptoms typically evolves over one to three days. Each feature eventually manifests in nearly all cases:

●Mental status change is the initial symptom in most patients [43]. This often takes the form of an agitated delirium with confusion rather than psychosis. Catatonic signs and mutism can be prominent. Evolution to profound encephalopathy with stupor and eventual coma occurs in the most severe cases [44].

●Muscular rigidity is generalized and often extreme. The increased tone can be demonstrated by moving the extremities and is usually characterized by "lead-pipe rigidity" (ie, stable resistance through all ranges of movement) [2,5]. Some patients exhibit cogwheel rigidity and tremor.

●Hyperthermia is a defining symptom according to many diagnostic criteria. Temperatures of more than 38°C are typical (close to 90 percent of cases), but even temperatures greater than 40°C are common (40 percent of cases) [5]. Hyperthermia may be a less consistent symptom in patients with NMS associated with second-generation antipsychotic agents [45,46].

●Autonomic instability typically takes the form of tachycardia (in 88 percent), labile or high blood pressure (in 61 to 77 percent), and tachypnea (in 73 percent) [2,34]. Dysrhythmias may occur. Diaphoresis is often profuse.

Less common manifestations can include dystonia, opisthotonus, trismus, chorea, and other dyskinesias. Patients can also have prominent sialorrhea, dysarthria, and dysphagia.

In an analysis of 340 cases, 70 percent of patients followed a typical course of mental status changes appearing first, followed by rigidity, then hyperthermia, and autonomic dysfunction [43]. Some case reports document delay in the appearance of hyperthermia of more than 24 hours, leading to initial diagnostic confusion [2]. There is substantial variability in the presentation of NMS; atypical antipsychotics are probably associated with milder presentations [45-47].

Less typical presentations — There is debate in the literature about milder or atypical cases of NMS. A "forme fruste" of the syndrome has been suggested to occur in milder cases, those associated with lower-potency agents, or those diagnosed early on.

In particular, rigidity may be milder and perhaps even absent in these situations [47]. While many consider an elevated body temperature to be an essential feature of the diagnosis, cases are reported where it is absent [5]. Complicating this issue is the fact that the isolated appearance of dysautonomia, hyperthermia, parkinsonian rigidity, and serum creatine kinase (CK) elevations all occur with antipsychotic therapy. Individually, they do not necessarily appear to be a harbinger of NMS [29,48].

From a practical clinical point of view, it seems reasonable to consider the diagnosis when any two of the tetrad of symptoms are present in the setting of an offending agent.

Laboratory abnormalities

Elevated serum CK — In NMS, CK is typically more than 1000 international units/L and can be as high as 100,000 international units/L [2,3,29,34,49,50].

The degree of elevation often reflects the clinical manifestations, with more severe rigidity leading to more profound CK elevation. Normal CK can be seen if rigidity is not clearly well developed, particularly early in the onset of the syndrome.

Elevated CK, particularly in the mild to moderate range, is not specific for NMS and is often seen in patients with acute and chronic psychosis due to intramuscular (IM) injections and physical restraints, and sometimes without specific explanation [39,49].

CK levels greater than 1000 international units/L, however, are probably more specific for NMS, and the degree of CK elevation correlates with disease severity and prognosis [2]. A case-control study demonstrated that patients with NMS were more likely to have had elevated CK levels during previous non-NMS admissions than did controls (76 versus 30 percent) [50].

CK levels usually normalize after an NMS episode.

Other findings — Other laboratory abnormalities are common but nonspecific.

●A consistent laboratory finding is leukocytosis, with a white blood cell count typically 10,000 to 40,000/mm3 [2,5,34]. A left shift may be present.

●Mild elevations of lactate dehydrogenase, alkaline phosphatase, and liver transaminases are common.

●Electrolyte abnormalities: hypocalcemia, hypomagnesemia, hypo- and hypernatremia, hyperkalemia, and metabolic acidosis are frequently observed.

●Myoglobinuria signals rhabdomyolysis, which is common and can lead to myoglobinuric acute kidney injury [2,4,51,52]. (See  "Rhabdomyolysis: Clinical manifestations and diagnosis".)

●A low serum iron concentration (mean 5.71 micromol/L; normal 11 to 32 micromol/L) is commonly seen in NMS patients and is a sensitive (92 to 100 percent) but not specific marker for NMS among acutely ill psychiatric patients [34,53].

EVALUATION AND DIAGNOSIS

Evaluation — Although there is no diagnostic test for NMS, some testing  (table 3) is useful to rule out alternative diagnoses and early complications, such as sepsis. As examples, we often obtain laboratory studies to exclude toxic-metabolic encephalopathy and systemic infection. Brain imaging, lumbar puncture, and electroencephalography are obtained more selectively (for example, when central nervous system infection or seizures are suspected).

In patients with NMS, brain imaging studies are typically normal [3,54]. Cerebrospinal fluid is also usually normal, but a nonspecific elevation in protein has been reported in 37 percent of cases [34]. Electroencephalography may show generalized slow-wave activity [3,34].

Diagnosis — The diagnosis of NMS is made in a patient who develops the typical clinical syndrome while taking an associated medication. (See 'Causes and risk factors' above.)

Published criteria differ in requiring all or just some of the cardinal clinical and laboratory features [46]. The best known are the diagnostic criteria from the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, Text Revision (DSM-5-TR) [55].

An international multispecialty consensus group published diagnostic criteria for NMS in 2011  (table 4) [56]. These are based on positive clinical and laboratory findings as well as the exclusion of alternative causes, and each item is given a priority score for its relative importance in contributing to the diagnosis. However, no threshold score has been defined, the criteria have not been independently validated, and they have not been extensively used either in research or in clinical practice.

DIFFERENTIAL DIAGNOSIS —

NMS is one of a group of diagnoses characterized by rigidity, hyperpyrexia, and dysautonomia, along with an abnormal mental status [1,5,57]. These entities are usually distinguishable, if only by the implicated drugs.

●**Serotonin syndrome** – Serotonin syndrome is more common than NMS and is caused by exposure to one or multiple serotonin-enhancing medications [58]. It is less idiosyncratic than NMS in that it is unusual for serotonin syndrome to occur outside recent initiation of or increase in serotonergic medications. Typical features of serotonin syndrome that are not often seen in NMS patients are shivering, hyperreflexia, myoclonus, and ocular clonus [58,59]. Nausea, vomiting, and diarrhea are also a common part of the prodrome in serotonin syndrome and are rarely described in NMS. Rigidity and hyperthermia are not universal and, when present, are usually less severe than in patients with NMS. Lability of vital signs is common in serotonin syndrome, while patients with NMS are usually more persistently tachycardic and hypertensive.

While the symptoms of serotonin syndrome classically evolve more quickly than NMS does, the speed of onset of both syndromes is variable and overlapping [59]. Some case reports have described concurrent NMS and serotonin syndrome [60,61]. (See  "Serotonin syndrome (serotonin toxicity)".)

●**Malignant hyperthermia** – A rare genetic disorder, malignant hyperthermia (MH) is usually distinguished from NMS by its clinical setting: occurring with use of potent halogenated inhalational anesthetic agents and succinylcholine. However, in case reports, MH has been reported in susceptible patients who are exposed to heat stress or vigorous exercise [62,63].

Its clinical appearance with hyperthermia, muscle rigidity, and dysautonomia is quite similar to NMS, although often more fulminant. Studies using muscle contracture testing to evaluate MH susceptibility among NMS patients have yielded conflicting results, with some finding a high and others a low prevalence of susceptibility. The test may be unreliable in the setting of acute or recent NMS [29,39,64]. (See  "Malignant hyperthermia: Diagnosis and management of acute crisis".)

●**Catatonia** – One of the most difficult conditions to distinguish from NMS, malignant catatonia shares the clinical features of hyperthermia and rigidity with NMS. While the pathogenesis of catatonia is uncertain, catatonia typically develops in the context of a psychiatric disorder and may be precipitated by a range of medications, including antipsychotics [65].

Catatonia is usually accompanied by a behavioral prodrome of some weeks that is characterized by psychosis, agitation, and catatonic excitement [66]. The motor symptoms are also characterized by more positive phenomena (dystonic posturing, waxy flexibility, and stereotyped repetitive movements) than are described in NMS [67,68]. Laboratory values are more typically normal.

The two disorders can be difficult to distinguish clinically, and historic details, particularly in the typical patient population, can be hard to elicit and interpret. The two syndromes may occasionally overlap [3,68]. (See  "Catatonia in adults: Epidemiology, clinical features, assessment, and diagnosis", section on 'Malignant catatonia'.)

●**Withdrawal of intrathecal ****baclofen** – Withdrawal of intrathecal baclofen therapy, which may occur with pump or catheter malfunction, has been associated with an NMS-like syndrome [69]. Reduced gamma-aminobutyric acid activity at spinal gamma-aminobutyric acid B (GABA-B) receptors is believed to be the pathophysiologic cause.

In these instances, the increased muscle tone is often described as rebound spasticity rather than rigidity [69-71]. Otherwise, the spectrum of symptoms appears similar to NMS, with dysautonomia, altered sensorium, hyperthermia, and elevated creatine kinase (CK) levels. The symptoms reverse with reinstitution of therapy, and oral or parenteral benzodiazepines may be helpful [72,73].

●**Anticholinergic syndrome** – The anticholinergic syndrome is most often associated with intended or inadvertent anticholinergic drug overdose.

Patients present with encephalopathy and may have elevated body temperatures that are usually not as severe as those in NMS. Other features seen in NMS (diaphoresis, rigidity, and elevated CK levels) are absent, while atypical features of NMS (flushing, mydriasis, bladder distension) are characteristic. (See  "Anticholinergic poisoning", section on 'Clinical features of overdose'.)

●**Stimulant drug intoxication** – Acute stimulant intoxication with recreational drugs such as cocaine, ecstasy (3,4-methylenedioxymethamphetamine [MDMA]), phencyclidine, and amphetamines can be confused with NMS.

These potent neurostimulants can manifest with psychomotor agitation, delirium, and even psychosis. Hyperthermia and rhabdomyolysis can develop, usually in association with increased physical exertion and ambient temperature. Rigidity is not common in these cases. These syndromes are discussed in detail separately. (See  "MDMA (ecstasy) intoxication" and  "Cocaine: Acute intoxication" and  "Methamphetamine: Acute intoxication".)

MDMA use can also cause the serotonin syndrome. (See  "MDMA (ecstasy) intoxication", section on 'Serotonin syndrome findings'.)

●**Other disorders** – Alternative neurologic and medical disorders should be considered in the patient with NMS. Clinical symptoms of these disorders can overlap with NMS, particularly in patients who have extrapyramidal side effects of concomitant antipsychotic use. These diagnoses have serious prognostic and treatment implications and should not be overlooked [8]:

•Central nervous system infection (meningitis, encephalitis)

•Sepsis from systemic infections

•Seizures

•Paroxysmal sympathetic hyperactivity after severe head trauma (see  "Paroxysmal sympathetic hyperactivity")

•Heat stroke (antipsychotics predispose to heat stroke by impairing thermoregulation) (see  "Nonexertional (classic) heat stroke in adults")

•Acute dystonia (see  "Etiology, clinical features, and diagnostic evaluation of dystonia")

•Tetanus (see  "Tetanus")

•Acute alcohol withdrawal (see  "Alcohol withdrawal: Epidemiology, clinical manifestations, course, assessment, and diagnosis")

•Thyrotoxicosis (see  "Neurologic manifestations of hyperthyroidism and Graves' disease", section on 'Encephalopathy')

•Pheochromocytoma (see  "Clinical presentation and diagnosis of pheochromocytoma")

•Autoimmune encephalitis (particularly anti-N-methyl-D-aspartate [anti-NMDA] encephalitis) [74] (see  "Autoimmune (including paraneoplastic) encephalitis: Clinical features and diagnosis")

•Acute porphyria (see  "Acute intermittent porphyria: Pathogenesis, clinical features, and diagnosis")

MANAGEMENT —

The management of patients with NMS should be based upon a hierarchy of clinical severity and diagnostic certainty [1,3]. When manifestations are severe, intensive care unit monitoring and treatment are required  (table 3) [4]. In one case series, nearly half of patients required mechanical ventilation [4].

Stop causative agent — Removal of the causative agent is the single most important treatment in NMS. Other potential contributing psychotropic agents (lithium, anticholinergic therapy, serotonergic agents) should also be stopped if possible. When the precipitant is discontinuation of dopaminergic therapy, it should be reinstituted.

Supportive care — The intensive nature of the required monitoring and supportive treatment often requires admission to the intensive care unit. The following supportive treatment should be provided:

●Maintain cardiorespiratory stability. Provide mechanical ventilation and antiarrhythmic agents as needed. When intubation is indicated, it is safer to use nondepolarizing neuromuscular blocking agents to avoid the potential risk of hyperkalemia and cardiac arrhythmias that can occur with succinylcholine in patients with rhabdomyolysis.

●Maintain euvolemic state using intravenous (IV) fluids. Insensible fluid loss from hyperthermia and from diaphoresis should also be considered [1].

If serum creatine kinase (CK) is very elevated, administer high-volume IV isotonic saline to help prevent or mitigate kidney failure from rhabdomyolysis. There is limited evidence that urine alkalinization with sodium bicarbonate may be beneficial in cases of severe rhabdomyolysis; it should not be used in the presence of hypocalcemia. Detailed recommendations are provided separately. (See  "Prevention and treatment of heme pigment-induced acute kidney injury (including rhabdomyolysis)", section on 'Prevention'.)

●Control hyperthermia. Mild elevations in body temperature may be controlled with cooling blankets. More aggressive measures include surface or intravascular cooling devices and orotracheal intubation with sedation and neuromuscular paralysis. Severe hyperthermia is typically refractory to acetaminophen, and acetaminophen can potentially exacerbate thermal liver injury. (See  "Nonexertional (classic) heat stroke in adults".)

●Lower blood pressure if markedly elevated. The use of any specific agent over another is not supported by clinical data. Clonidine is effective in this setting [75]. (See  "Drugs used for the treatment of hypertensive emergencies".)

●Prescribe heparin or low molecular weight heparin for prevention of deep venous thrombosis. (See  "Prevention of venous thromboembolic disease in adult nonorthopedic surgical patients".)

Monitor for and manage complications — Patients should be monitored for complications, which are common; they may be severe, even fatal. These include:

●Dehydration

●Electrolyte imbalance (eg, hyperkalemia, hypocalcemia)

●Acute kidney injury associated with rhabdomyolysis (see  "Prevention and treatment of heme pigment-induced acute kidney injury (including rhabdomyolysis)")

●Cardiac arrhythmias, including torsades de pointes and cardiac arrest

●Myocardial infarction from demand ischemia

●Stress-induced cardiomyopathy (see  "Management and prognosis of stress (takotsubo) cardiomyopathy")

●Respiratory failure from chest wall rigidity, aspiration pneumonia, pulmonary embolism

●Venous thromboembolism

●Sepsis

Medical therapies — Medications are often used in patients with moderate or severe clinical manifestations of NMS. Recommendations for specific medical treatments in NMS are based upon case reports and clinical experience, not upon data from clinical trials. Commonly used agents are dantrolene, bromocriptine, and amantadine [1,4,76-78]. Their efficacy is unclear and disputed [79]. We are more likely to use these agents in more severe cases and escalate treatment if there is no effect or the patient worsens.

●Lorazepam, a benzodiazepine, is used 1 to 2 mg intramuscular (IM) or IV every four to six hours.

Diazepam is dosed as 10 mg IV every eight hours.

In addition to mitigating agitation, benzodiazepines, particularly diazepam, may also have a muscle relaxant effect [29,54,80,81].

As an alternative, dexmedetomidine can be useful to ameliorate tachycardia, hypertension, and agitation [1,57,82].

●Dantrolene is a direct-acting skeletal muscle relaxant. Doses of 1 to 2.5 mg/kg IV are typically used in adults and can be repeated to a maximum dose of 10 mg/kg/day [83]. Benefits include reduction of heat production as well as rigidity; effects are reported within minutes of administration [84]. There is an associated risk of hepatotoxicity, and dantrolene should probably be avoided if liver function tests are very abnormal. While some recommend discontinuing it after a few days, others suggest continuing for 10 to 14 days followed by a slow taper to minimize risk of relapse [85].

●Bromocriptine, a dopamine agonist, is prescribed to restore dopaminergic transmission [77]. It is well tolerated in patients with psychosis. Doses of 2.5 mg (through nasogastric tube) every six to eight hours are titrated up to a maximum dose of 40 mg/day. It is suggested that this be continued for 7 to 14 days after NMS is controlled and then tapered slowly. Because bromocriptine has serotonergic (as well as dopaminergic) activity, its use should be avoided when serotonin syndrome is suspected.

●Amantadine has dopaminergic and anticholinergic effects and is used as an alternative to bromocriptine [32,86-89]. An initial dose is 100 mg orally or via gastric tube and is titrated upward as needed to a maximum dose of 200 mg every 12 hours.

●Other medications used with anecdotal success include levodopa (particularly in patients with NMS related to antiparkinson medication withdrawal) [22,37,90] and apomorphine [91].

Electroconvulsive therapy — Electroconvulsive therapy (ECT) is generally reserved for patients not responding to other treatments or in whom nonpharmacologic psychotropic treatment is needed. (See  "Overview of electroconvulsive therapy (ECT) for adults".)

The rationale for the use of ECT in NMS includes its efficacy in treating malignant catatonia and reports of parkinsonism improving with ECT. A further impetus for ECT comes from the frequent need for psychotropic therapy in a setting in which antipsychotics cannot be used.

Case series and case reports support the usefulness of ECT in select cases of NMS [92,93]. However, there are no prospective, randomized, controlled data supporting its efficacy. Interpretation of published experience is confounded by the variable timing of ECT in relation to both symptom onset and resolution. While these results are interpreted as supporting ECT use in NMS, methodologic issues, including publication bias and lack of randomization, preclude conclusions about the efficacy of ECT in NMS.

There are safety concerns for ECT in NMS. In one series, cardiovascular complications occurred in 4 of 55 patients, including 2 patients with ventricular fibrillation and cardiac arrest with permanent anoxic brain injury [92]. Seizures, status epilepticus, and aspiration pneumonia are also concerns.

PROGNOSIS

●**Recovery** – Most episodes resolve within two weeks. The reported mean recovery time is 4 to 11 days and varies depending on the half-life of the implicated medication [4,5,34]. Risk factors for a prolonged course are depot antipsychotic exposure and concomitant structural brain disease [94].

Most patients recover without neurologic sequelae, except where there is severe hypoxia or very elevated temperatures for a long duration.

●**Mortality** – Mortality may result directly from dysautonomic manifestations of the disease but most often occurs because of systemic complications. (See 'Monitor for and manage complications' above.)

Disease severity and the occurrence of medical complications are the strongest predictors of mortality. Factors associated with increased risk of mortality include respiratory failure, acute kidney injury, cardiac failure, and sepsis [7]. Lower mortalities have been reported with atypical compared with typical antipsychotic drugs [95].

Mortality has declined from the earliest reports in the 1960s of 76 percent and is more recently estimated between 5 and 10 percent [7,17,77,80,89,95,96]. In one series of 20 patients identified between 1995 and 2023, four patients died within one month of diagnosis, but none of these deaths were attributed to NMS [4]. This decline over time probably reflects greater awareness of the disease, earlier diagnosis, and more aggressive intervention.

RESTARTING ANTIPSYCHOTICS —

Patients restarted on antipsychotic agents may or may not have a recurrent NMS episode. It is difficult to quantify this risk from the available data. Different case series with variable duration of follow-up and various use of precautionary measures report relapse rates between 10 and 90 percent [5,14,17,97]. In one report, no recurrences of NMS occurred in six patients who resumed antipsychotic therapy between 9 days to 19 years after diagnosis of NMS [4]. Early resumption of antipsychotic therapy, use of high-potency parenteral antipsychotics, and concomitant use of lithium appear to be risk factors for recurrence [5,97]. Recurrent NMS is also idiosyncratic, with reports of patients with no sequelae after early resumption of a high-potency antipsychotic, and relapses of NMS occurring on low-potency agents up to two years later [14,97].

If antipsychotic medication is required, the following guidelines may minimize the risk of NMS recurrence [3,34,97,98]:

●Wait at least two weeks before resuming therapy, or longer if any clinical residua exist.

●Use lower- rather than higher-potency agents.

●Start with low doses and titrate upward slowly.

●Avoid concomitant lithium.

●Avoid dehydration.

However, none of these guarantee either success or failure. Therefore, clinicians should always carefully monitor for the re-emergence of symptoms of NMS whenever antipsychotics are reinstated.

INFORMATION FOR PATIENTS —

UpToDate offers two types of patient education materials, "The Basics" and "Beyond the Basics." The Basics patient education pieces are written in plain language, at the 5th to 6th grade reading level, and they answer the four or five key questions a patient might have about a given condition. These articles are best for patients who want a general overview and who prefer short, easy-to-read materials. Beyond the Basics patient education pieces are longer, more sophisticated, and more detailed. These articles are written at the 10th to 12th grade reading level and are best for patients who want in-depth information and are comfortable with some medical jargon.

Here are the patient education articles that are relevant to this topic. We encourage you to print or e-mail these topics to your patients. (You can also locate patient education articles on a variety of subjects by searching on "patient info" and the keyword(s) of interest.)

●Basics topics (see  "Patient education: Neuroleptic malignant syndrome (The Basics)")

SUMMARY AND RECOMMENDATIONS

●**Causes** – Neuroleptic malignant syndrome (NMS) is a neurologic emergency associated with the use of dopamine antagonists, and less commonly with dopamine agonist withdrawal. (See 'Causes and risk factors' above.)

First-generation antipsychotic agents are most commonly implicated, but NMS can occur with any antipsychotic agent and also with dopamine-blocking antiemetic drugs. (See 'Antipsychotic and antiemetic agents' above.)

●**Clinical manifestations** – Cardinal clinical and laboratory features include  (table 3) (see 'Clinical manifestations' above):

•Mental status change, which may take the form of an agitated or hypoactive delirium

•Muscular rigidity, typically manifested as generalized "lead-pipe" rigidity

•Hyperthermia, temperatures above 38°C, sometimes higher than 40°C

•Dysautonomia, manifesting as tachycardia, labile blood pressure, tachypnea; arrhythmias may occur

•Elevated creatine kinase (CK), the severity of which mirrors muscular rigidity, typically more than 1000 international units/L

●**Differential diagnosis** – Important considerations in the differential diagnosis include serotonin syndrome, malignant hyperthermia (MH), catatonia, acute intoxication with potent psychostimulants, meningitis, encephalitis, systemic infections, and heat stroke, among others. (See 'Differential diagnosis' above.)

●**Evaluation and diagnosis** – NMS is a clinical diagnosis; no laboratory test confirms the diagnosis. Testing is performed to rule out other conditions  (table 3).

Diagnostic criteria have been proposed  (table 4). (See 'Evaluation and diagnosis' above.)

●**Acute management** – The management of patients with NMS is based upon a hierarchy of clinical severity and diagnostic certainty  (table 3):

•Withhold antipsychotic agents if there is suspicion for NMS. Patients should have close inpatient monitoring of clinical signs and laboratory values. (See 'Supportive care' above.)

•Admit patients with significant hyperthermia and rigidity to an intensive care unit setting and initiate aggressive supportive care as outlined above, as well as monitoring for potential dysautonomia and other complications. (See 'Supportive care' above.)

•For patients with CK elevations or hyperthermia on presentation and those who do not respond to withdrawal of medication and supportive care within the first day or two, we suggest medical therapy (Grade 2C).

-Benzodiazepines are typically initiated first to mitigate agitation and/or muscle rigidity.

-Dantrolene and/or bromocriptine may be added depending on symptom severity. (See 'Monitor for and manage complications' above.)

•Electroconvulsive therapy (ECT) is an option in patients not responding to medical therapy in the first week, those in whom residual catatonia persists after other symptoms have resolved, and those in whom lethal catatonia is suspected as an alternative or concomitant disorder. (See 'Electroconvulsive therapy' above.)

●**Resuming antipsychotic therapy** – The magnitude of the risk of recurrent NMS following resumption of antipsychotic agents is uncertain.

If antipsychotic medication is required, we monitor closely for symptoms of NMS and attempt to minimize risk with the following measures (see 'Restarting antipsychotics' above):

•Wait at least two weeks before resuming therapy.

•Use lower- rather than higher-potency agents.

•Start with low doses and titrate upward slowly.

•Avoid concomitant lithium.

•Avoid dehydration.

ACKNOWLEDGMENT —

The UpToDate editorial staff acknowledges Eelco FM Wijdicks, MD, who contributed to earlier versions of this topic review.

# REFERENCES

* Wijdicks EFM, Ropper AH. Neuroleptic Malignant Syndrome. N Engl J Med 2024; 391:1130.
* Levenson JL. Neuroleptic malignant syndrome. Am J Psychiatry 1985; 142:1137.
* Velamoor VR. Neuroleptic malignant syndrome. Recognition, prevention and management. Drug Saf 1998; 19:73.
* Lopez O, Rabinstein AA, Wijdicks EFM. Contemporary Perspectives in Critical Care of Neuroleptic Malignant Syndrome. Neurocrit Care 2025; 42:1018.
* Caroff SN, Mann SC. Neuroleptic malignant syndrome. Med Clin North Am 1993; 77:185.
* Keck PE Jr, Pope HG Jr, Cohen BM, et al. Risk factors for neuroleptic malignant syndrome. A case-control study. Arch Gen Psychiatry 1989; 46:914.
* Modi S, Dharaiya D, Schultz L, Varelas P. Neuroleptic Malignant Syndrome: Complications, Outcomes, and Mortality. Neurocrit Care 2016; 24:97.
* Strawn JR, Keck PE Jr, Caroff SN. Neuroleptic malignant syndrome. Am J Psychiatry 2007; 164:870.
* Seitz DP, Gill SS. Neuroleptic malignant syndrome complicating antipsychotic treatment of delirium or agitation in medical and surgical patients: case reports and a review of the literature. Psychosomatics 2009; 50:8.
* Kogoj A, Velikonja I. Olanzapine induced neuroleptic malignant syndrome--a case review. Hum Psychopharmacol 2003; 18:301.
* Desai D, Gupta K, Kumar R, Biswas A. Levosulpiride-induced neuroleptic malignant syndrome in rheumatoid arthritis. BMJ Case Rep 2018; 2018.
* Schultz AR, Singh S, Linek-Rajapaksha CE, et al. A Case of Neuroleptic Malignant Syndrome in the Context of Lithium Toxicity and Aripiprazole Use. Clin Neuropharmacol 2024; 47:22.
* Tee ZJ. Prochlorperazine-induced neuroleptic malignant syndrome. Am J Emerg Med 2024; 81:160.e1.
* Pope HG Jr, Aizley HG, Keck PE Jr, McElroy SL. Neuroleptic malignant syndrome: long-term follow-up of 20 cases. J Clin Psychiatry 1991; 52:208.
* Kraaijvanger N, Mieloo T. Neuroleptic malignant syndrome after overdose of haloperidol - A case report. Toxicol Rep 2024; 12:356.
* Fader JP, Walker Evans M, Lundgren AM, et al. Haloperidol-Induced Neuroleptic Malignant Syndrome: A Case Report. Cureus 2024; 16:e57276.
* Shalev A, Hermesh H, Munitz H. Mortality from neuroleptic malignant syndrome. J Clin Psychiatry 1989; 50:18.
* Hermesh H, Aizenberg D, Weizman A, et al. Risk for definite neuroleptic malignant syndrome. A prospective study in 223 consecutive in-patients. Br J Psychiatry 1992; 161:254.
* Berardi D, Amore M, Keck PE Jr, et al. Clinical and pharmacologic risk factors for neuroleptic malignant syndrome: a case-control study. Biol Psychiatry 1998; 44:748.
* Wu YF, Kan YS, Yang CH. Neuroleptic malignant syndrome associated with bromocriptine withdrawal in Parkinson's disease--a case report. Gen Hosp Psychiatry 2011; 33:301.e7.
* Pramipexole dihydrochloride tablets. United States prescribing information. Revised March 27, 2015. US Food and Drug Administration. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/020667s030lbledt.pdf (Accessed on October 10, 2024).
* Takubo H, Harada T, Hashimoto T, et al. A collaborative study on the malignant syndrome in Parkinson's disease and related disorders. Parkinsonism Relat Disord 2003; 9 Suppl 1:S31.
* Isik AT, Kaya D, Ontan MS, et al. Neuroleptic Malignant Syndrome in Patients With Dementia: Experiences of A Single Memory Clinic. Clin Neuropharmacol 2023; 46:209.
* Onofrj M, Thomas A. Acute akinesia in Parkinson disease. Neurology 2005; 64:1162.
* Mizuno Y, Takubo H, Mizuta E, Kuno S. Malignant syndrome in Parkinson's disease: concept and review of the literature. Parkinsonism Relat Disord 2003; 9 Suppl 1:S3.
* Serrano-Dueñas M. Neuroleptic malignant syndrome-like, or--dopaminergic malignant syndrome--due to levodopa therapy withdrawal. Clinical features in 11 patients. Parkinsonism Relat Disord 2003; 9:175.
* Sechi GP, Tanda F, Mutani R. Fatal hyperpyrexia after withdrawal of levodopa. Neurology 1984; 34:249.
* Newman EJ, Grosset DG, Kennedy PG. The parkinsonism-hyperpyrexia syndrome. Neurocrit Care 2009; 10:136.
* Adnet P, Lestavel P, Krivosic-Horber R. Neuroleptic malignant syndrome. Br J Anaesth 2000; 85:129.
* Haddow AM, Harris D, Wilson M, Logie H. Clomipramine induced neuroleptic malignant syndrome and pyrexia of unknown origin. BMJ 2004; 329:1333.
* Nimmagadda SR, Ryan DH, Atkin SL. Neuroleptic malignant syndrome after venlafaxine. Lancet 2000; 355:289.
* Szota AM, Radajewska I, Grudzka P, Araszkiewicz A. Lamotrigine, quetiapine and aripiprazole-induced neuroleptic malignant syndrome in a patient with renal failure caused by lithium: a case report. BMC Psychiatry 2020; 20:179.
* Kyotani Y, Zhao J, Nakahira K, Yoshizumi M. The role of antipsychotics and other drugs on the development and progression of neuroleptic malignant syndrome. Sci Rep 2023; 13:18459.
* Rosebush P, Stewart T. A prospective analysis of 24 episodes of neuroleptic malignant syndrome. Am J Psychiatry 1989; 146:717.
* Tanii H, Taniguchi N, Niigawa H, et al. Development of an animal model for neuroleptic malignant syndrome: heat-exposed rabbits with haloperidol and atropine administration exhibit increased muscle activity, hyperthermia, and high serum creatine phosphokinase level. Brain Res 1996; 743:263.
* Boulant JA. Role of the preoptic-anterior hypothalamus in thermoregulation and fever. Clin Infect Dis 2000; 31 Suppl 5:S157.
* Henderson VW, Wooten GF. Neuroleptic malignant syndrome: a pathogenetic role for dopamine receptor blockade? Neurology 1981; 31:132.
* Spivak B, Maline DI, Vered Y, et al. Prospective evaluation of circulatory levels of catecholamines and serotonin in neuroleptic malignant syndrome. Acta Psychiatr Scand 2000; 102:226.
* Gurrera RJ. Is neuroleptic malignant syndrome a neurogenic form of malignant hyperthermia? Clin Neuropharmacol 2002; 25:183.
* Otani K, Horiuchi M, Kondo T, et al. Is the predisposition to neuroleptic malignant syndrome genetically transmitted? Br J Psychiatry 1991; 158:850.
* Mihara K, Kondo T, Suzuki A, et al. Relationship between functional dopamine D2 and D3 receptors gene polymorphisms and neuroleptic malignant syndrome. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2003; 117B:57.
* Carrascal-Laso L, Isidoro-García M, Ramos-Gallego I, Franco-Martín MA. Review: Influence of the CYP450 Genetic Variation on the Treatment of Psychotic Disorders. J Clin Med 2021; 10.
* Velamoor VR, Norman RM, Caroff SN, et al. Progression of symptoms in neuroleptic malignant syndrome. J Nerv Ment Dis 1994; 182:168.
* Koch M, Chandragiri S, Rizvi S, et al. Catatonic signs in neuroleptic malignant syndrome. Compr Psychiatry 2000; 41:73.
* Picard LS, Lindsay S, Strawn JR, et al. Atypical neuroleptic malignant syndrome: diagnostic controversies and considerations. Pharmacotherapy 2008; 28:530.
* Sarkar S, Gupta N. Drug information update. Atypical antipsychotics and neuroleptic malignant syndrome: nuances and pragmatics of the association. BJPsych Bull 2017; 41:211.
* Trollor JN, Chen X, Chitty K, Sachdev PS. Comparison of neuroleptic malignant syndrome induced by first- and second-generation antipsychotics. Br J Psychiatry 2012; 201:52.
* Hasan S, Buckley P. Novel antipsychotics and the neuroleptic malignant syndrome: a review and critique. Am J Psychiatry 1998; 155:1113.
* Adityanjee . The myth of elevated serum creatine phosphokinase level and neuroleptic malignant syndrome. Br J Psychiatry 1991; 158:706.
* Hermesh H, Manor I, Shiloh R, et al. High serum creatinine kinase level: possible risk factor for neuroleptic malignant syndrome. J Clin Psychopharmacol 2002; 22:252.
* Eiser AR, Neff MS, Slifkin RF. Acute myoglobinuric renal failure. A consequence of the neuroleptic malignant syndrome. Arch Intern Med 1982; 142:601.
* Nagamine T. Life-threatening Neuroleptic Malignant Syndrome and Its Mechanism. Intern Med 2025; 64:985.
* Lee JW. Serum iron in catatonia and neuroleptic malignant syndrome. Biol Psychiatry 1998; 44:499.
* Carbone JR. The neuroleptic malignant and serotonin syndromes. Emerg Med Clin North Am 2000; 18:317.
* American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, Text Revision (DSM-5-TR), American Psychiatric Association, 2022.
* Gurrera RJ, Caroff SN, Cohen A, et al. An international consensus study of neuroleptic malignant syndrome diagnostic criteria using the Delphi method. J Clin Psychiatry 2011; 72:1222.
* Bienvenu OJ, Neufeld KJ, Needham DM. Treatment of four psychiatric emergencies in the intensive care unit. Crit Care Med 2012; 40:2662.
* Bodner RA, Lynch T, Lewis L, Kahn D. Serotonin syndrome. Neurology 1995; 45:219.
* Werneke U, Jamshidi F, Taylor DM, Ott M. Conundrums in neurology: diagnosing serotonin syndrome - a meta-analysis of cases. BMC Neurol 2016; 16:97.
* Maktabi L, Shipman D, Reinert JP. Serotonin syndrome and neuroleptic malignant syndrome: A case report of intersecting symptomatology. Ment Health Clin 2024; 14:23.
* Nisijima K. Serotonin syndrome overlapping with neuroleptic malignant syndrome: A case report and approaches for differentially diagnosing the two syndromes. Asian J Psychiatr 2015; 18:100.
* Groom L, Muldoon SM, Tang ZZ, et al. Identical de novo mutation in the type 1 ryanodine receptor gene associated with fatal, stress-induced malignant hyperthermia in two unrelated families. Anesthesiology 2011; 115:938.
* Zvaritch E, Gillies R, Kraeva N, et al. Fatal awake malignant hyperthermia episodes in a family with malignant hyperthermia susceptibility: a case series. Can J Anaesth 2019; 66:540.
* Caroff SN, Rosenberg H, Fletcher JE, et al. Malignant hyperthermia susceptibility in neuroleptic malignant syndrome. Anesthesiology 1987; 67:20.
* Virolle J, Redon M, Montastruc F, et al. What clinical analysis of antipsychotic-induced catatonia and neuroleptic malignant syndrome tells us about the links between these two syndromes: A systematic review. Schizophr Res 2023; 262:184.
* Heckers S, Walther S. Catatonia. N Engl J Med 2023; 389:1797.
* Fleischhacker WW, Unterweger B, Kane JM, Hinterhuber H. The neuroleptic malignant syndrome and its differentiation from lethal catatonia. Acta Psychiatr Scand 1990; 81:3.
* Castillo E, Rubin RT, Holsboer-Trachsler E. Clinical differentiation between lethal catatonia and neuroleptic malignant syndrome. Am J Psychiatry 1989; 146:324.
* Coffey RJ, Edgar TS, Francisco GE, et al. Abrupt withdrawal from intrathecal baclofen: recognition and management of a potentially life-threatening syndrome. Arch Phys Med Rehabil 2002; 83:735.
* Silva H, Barbosa P, Fernandes V, et al. Severe Case of Intrathecal Baclofen Withdrawal: A Case Report. Cureus 2025; 17:e81141.
* Khanal R, Oli S, Chan Gomez J, et al. Severe Case of Oral Baclofen Withdrawal Resulting in Mechanical Ventilation. J Investig Med High Impact Case Rep 2022; 10:23247096211060584.
* LaRowe BL, Nussbaum VM. In Support of Initial Parenteral Medical Management of Intrathecal Baclofen Withdrawal in Spasticity Patients. J Pharm Technol 2021; 37:293.
* Watve SV, Sivan M, Raza WA, Jamil FF. Management of acute overdose or withdrawal state in intrathecal baclofen therapy. Spinal Cord 2012; 50:107.
* Ramirez-Bermudez J, Restrepo-Martinez M, Espinola-Nadurille M, et al. Examining the Features of Neuroleptic Malignant Syndrome in Anti-NMDA Receptor Encephalitis: A Case-Control Study. J Acad Consult Liaison Psychiatry 2024; 65:222.
* Gregorakos L, Thomaides T, Stratouli S, Sakayanni E. The use of clonidine in the management of autonomic overactivity in neuroleptic malignant syndrome. Clin Auton Res 2000; 10:193.
* Reulbach U, Dütsch C, Biermann T, et al. Managing an effective treatment for neuroleptic malignant syndrome. Crit Care 2007; 11:R4.
* Pileggi DJ, Cook AM. Neuroleptic Malignant Syndrome. Ann Pharmacother 2016; 50:973.
* Kuhlwilm L, Schönfeldt-Lecuona C, Gahr M, et al. The neuroleptic malignant syndrome-a systematic case series analysis focusing on therapy regimes and outcome. Acta Psychiatr Scand 2020; 142:233.
* Rosebush PI, Stewart T, Mazurek MF. The treatment of neuroleptic malignant syndrome. Are dantrolene and bromocriptine useful adjuncts to supportive care? Br J Psychiatry 1991; 159:709.
* Tural U, Onder E. Clinical and pharmacologic risk factors for neuroleptic malignant syndrome and their association with death. Psychiatry Clin Neurosci 2010; 64:79.
* Caroff SN, Mann SC, Keck PE Jr. Specific treatment of the neuroleptic malignant syndrome. Biol Psychiatry 1998; 44:378.
* Maeda K, Ichiba T, Kashiwa K, Okazaki Y. Severe Recurrence of Neuroleptic Malignant Syndrome: Usefulness of Dexmedetomidine for Antipsychotic Withdrawal. Cureus 2023; 15:e47088.
* Tsutsumi Y, Yamamoto K, Matsuura S, et al. The treatment of neuroleptic malignant syndrome using dantrolene sodium. Psychiatry Clin Neurosci 1998; 52:433.
* Caroff SN, Roberts CB, Rosenberg H, et al. Intravenous dantrolene in hypermetabolic syndromes: a survey of the U.S. Veterans Health Administration database. BMC Anesthesiol 2022; 22:298.
* Bhanushali MJ, Tuite PJ. The evaluation and management of patients with neuroleptic malignant syndrome. Neurol Clin 2004; 22:389.
* Wilkinson R, Meythaler JM, Guin-Renfroe S. Neuroleptic malignant syndrome induced by haloperidol following traumatic brain injury. Brain Inj 1999; 13:1025.
* Kontaxakis VP, Vaidakis NM, Christodoulou GN, Valergaki HC. Neuroleptic-induced catatonia or a mild form of neuroleptic malignant syndrome? Neuropsychobiology 1990; 23:38.
* Woo J, Teoh R, Vallance-Owen J. Neuroleptic malignant syndrome successfully treated with amantidine. Postgrad Med J 1986; 62:809.
* Sakkas P, Davis JM, Janicak PG, Wang ZY. Drug treatment of the neuroleptic malignant syndrome. Psychopharmacol Bull 1991; 27:381.
* Harris M, Nora L, Tanner CM. Neuroleptic malignant syndrome responsive to carbidopa/levodopa: support for a dopaminergic pathogenesis. Clin Neuropharmacol 1987; 10:186.
* Wang HC, Hsieh Y. Treatment of neuroleptic malignant syndrome with subcutaneous apomorphine monotherapy. Mov Disord 2001; 16:765.
* Trollor JN, Sachdev PS. Electroconvulsive treatment of neuroleptic malignant syndrome: a review and report of cases. Aust N Z J Psychiatry 1999; 33:650.
* Morcos N, Rosinski A, Maixner DF. Electroconvulsive Therapy for Neuroleptic Malignant Syndrome: A Case Series. J ECT 2019.
* Caroff SN, Mann SC, Keck PE Jr, Francis A. Residual catatonic state following neuroleptic malignant syndrome. J Clin Psychopharmacol 2000; 20:257.
* Nakamura M, Yasunaga H, Miyata H, et al. Mortality of neuroleptic malignant syndrome induced by typical and atypical antipsychotic drugs: a propensity-matched analysis from the Japanese Diagnosis Procedure Combination database. J Clin Psychiatry 2012; 73:427.
* Silva RR, Munoz DM, Alpert M, et al. Neuroleptic malignant syndrome in children and adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1999; 38:187.
* Susman VL, Addonizio G. Recurrence of neuroleptic malignant syndrome. J Nerv Ment Dis 1988; 176:234.
* Manu P, Lapitskaya Y, Shaikh A, Nielsen J. Clozapine Rechallenge After Major Adverse Effects: Clinical Guidelines Based on 259 Cases. Am J Ther 2018; 25:e218.Topic 4829 Version 17.0


---

## 🔗 Связи в атласе:

* 📂 **Родительский раздел:** [[👶 Нейроразвитие, детская психиатрия и СДВГ]]

* 🔄 **Смежные темы раздела:**

  - [[Пациенты с раком — обзор клинических особенностей]]

  - [[Делирий — оценка и диагностика]]